中国肝癌临床分期（CNLC）与治疗路线图系统抗肿瘤治疗的适应证

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1月17日，国家卫健委官网发布了最新版《原发性肝癌诊疗规范》，是2019年之后的更新。随着国内外肝癌诊断、分期和治疗的循证医学原则，特别是适应我国国情的研究成果的出现，国家卫健委委托中华医学会结合临床诊断和治疗肝癌。并结合最新研究实践，再次修订更新，形成《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》。

指南更新重点：系统性抗肿瘤治疗

本指南更新最重要的方面是全身性抗肿瘤治疗。

联合贝伐单抗、 联合贝伐单抗类似物（）和多纳非尼被添加到一线抗肿瘤方案中。

中国肝癌临床分期（CNLC）和治疗路线图

全身抗肿瘤治疗的主要适应症为：CNLC IIIa、IIIb期肝癌患者；不适合手术切除或TACE治疗的CNLC IIb期肝癌患者； TACE治疗耐药或TACE治疗失败的肝癌患者。

01

一线系统性抗肿瘤治疗

(1）阿特珠单抗联合贝伐单抗

与贝伐单抗联合被批准用于既往未接受过全身治疗的不可切除肝癌患者（证据级别 2，推荐 A）。全球多中心III期研究结果显示，阿特珠单抗联合贝伐单抗组的中位生存时间和无进展生存期（free，PFS）明显长于索拉非尼组，死亡风险为明显更长。疾病进展风险降低 34% 和 35%。对于中国亚组，联合治疗组的患者也有显着的临床获益，与索拉非尼相比，死亡风险降低了 47%，疾病进展风险降低了 40%。

(2）联合贝伐单抗类似物

信迪利单抗联合贝伐单抗类似物已在中国大陆获批用于未接受全身抗肿瘤治疗的不可切除或转移性肝癌的一线治疗（证据级别2，推荐A）。一项国家多中心III期研究结果显示，信迪利单抗联合贝伐单抗类似物的疗效明显优于索拉非尼组。与索拉非尼组相比，联合治疗组的死亡风险降低了43%。疾病进展的风险降低了 44%。

(3）多纳非

多纳非尼已在中国大陆获批用于既往未接受过系统性抗肿瘤治疗的不可切除肝癌患者（证据级别 2，推荐 A）。与索拉非尼相比，多纳非尼可显着延长晚期肝癌的中位生存时间，将死亡风险降低17%； Ni组具有良好的安全性和耐受性。最常见的不良反应为手足皮肤反应、天冬氨酸氨基转移酶升高、总胆红素升高、血小板减少和腹泻。

(4）乐伐替尼

乐伐替尼适用于肝功能不可切除的晚期肝癌患者-Pugh A 级（证据级别 1，推荐 A）。全球多中心临床III期对照研究显示，中位生存时间不劣于索拉非尼，研究达到非劣效性终点[HR为0.92，95%CI为0.@ >79-1.06]。乐伐替尼组的中位 PFS 显着优于索拉非尼组，疾病进展风险降低 34%。

(5）索拉非尼

索拉非尼是最早用于肝癌全身抗肿瘤治疗的分子靶向药物。多项临床研究表明，索拉非尼对不同国家和不同肝病背景的晚期肝癌患者具有一定的生存获益（证据水平1，推荐A）。索拉非尼可用于肝功能-Pugh A级或B级的患者，但与肝功能-Pugh B级相比，-Pugh A级患者的生存获益更为明显。

(6）全身化疗

该方案在中国大陆获批用于不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌的一线治疗（证据级别2，推荐A）。

(7）其他一线治疗进展

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的III期临床研究（SHR-1210-III-310）

乐伐替尼联合派姆单抗III期临床研究（LEAP 002）

乐伐替尼联合纳武利尤单抗的Ib期临床研究()

(PD-1 mAb)联合乐伐替尼(-305）

的III期临床研究

特瑞普利单抗联合乐伐替尼的Ⅲ期临床研究

卡瑞利珠单抗联合奥沙利铂为基础的全身化疗Ⅲ期临床研究

联合的Ⅲ期临床研究()

信迪利单抗联合（抗CTLA-4单克隆抗体）Ⅲ期临床研究

02

二线全身抗肿瘤治疗

(1）瑞戈非尼

瑞戈非尼被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝癌患者（证据级别 1，推荐 A）。

(2）阿帕替尼

甲磺酸阿帕替尼是中国大陆自主研发的小分子靶向新药。已被批准作为单药用于治疗至少接受一线全身抗肿瘤治疗失败或无法耐受的晚期肝癌患者（推荐证据级别2，A）。

(3）卡瑞利珠单抗

已被批准用于治疗既往接受过索拉非尼和/或含奥沙利铂的全身化疗的晚期肝癌患者（证据级别 4，推荐 B）。

(4）替雷利珠单抗

替雷利珠单抗被批准用于治疗已接受至少一种全身性抗肿瘤治疗的肝癌患者（证据级别 4，推荐 B）。

指南重点更新：探索以手术为主的晚期肝癌综合治疗策略

本次指南更新的另一个重点是给出肝癌领域的主要研究方向：探索以手术为主的中晚期肝癌综合治疗新策略。

根据大量既往病例的数据，虽然中晚期肝癌（CNLC IIb、IIIa、IIIb期）术后总生存期不理想，但在没有其他有效治疗方法的情况下，手术切除仍然可以使一些患者受益（证据级别 4，推荐 C）。结合全身抗肿瘤治疗的最新进展，全身抗肿瘤治疗和/或局部治疗对肿瘤控制的作用可为晚期肝癌患者的根治性切除、减少术后复发和改善预后提供更多可能。 （证据级别 4，推荐 B）。因此，需要重新认识晚期HCC患者直接手术切除的策略。

转化疗法是将不可切除的肝癌转化为可切除的肝癌。是晚期肝癌患者实现根治性切除和长期生存的途径之一。对于潜在可切除的肝癌，建议采用多模式、高强度抗肿瘤治疗策略促进其转化。

肿瘤的转化疗法

(1）全身抗肿瘤治疗：单用或联合应用全身抗肿瘤治疗是晚期肝癌转化治疗的主要方法之一（证据级别4，推荐B）。深度、速度和持续时间以及器官特异性缓解是影响后续治疗决策的重要因素，不同药物组合对肝组织的影响以及后续手术的安全性需要更多探索。

(2）局部治疗：包括TACE（证据级别3，推荐B）、肝动脉导管插入术和持续化疗灌注（证据级别4，推荐C）等局部治疗方法，为初始患者创造潜力不可切除的肝癌 手术切除的机会，可转化为生存获益 放射治疗联合HAIC，HAIC联合TACE可进一步提高转化率 全身抗肿瘤治疗联合局部治疗有望实现更高的肿瘤缓解和更高的中转切除率（证据级别 4。建议 B）。

剩余肝容量不足的转换疗法

(1）门静脉栓塞（静脉，PVE）

(2）两步肝切除术，肝分离和门静脉结扎（和静脉为,）

2022 年指南要点

筛查诊断要点

(1）采用肝脏超声影像结合血清AFP进行肝癌早期筛查，建议高危人群每6个月至少进行1次检查。

(2）动态增强CT和多参数MRI扫描是肝脏超声异常和/或血清AFP筛查患者明确诊断的首选影像学方法。

(3）肝癌的影像学诊断主要基于“快进快出”的增强方法。

(4）肝脏多参数MRI是肝癌临床诊断、分期和疗效评价的首选影像技术。

(5）PET-CT扫描有助于肝癌的分期和疗效评估。

(6）血清AFP是肝癌诊断和疗效监测常用的重要指标。对于血清AFP阴性的人，可以借助II、检测试剂盒、AFP进行早期诊断-L3 和类似的模型。

(7）具有典型肝癌影像学特征的肝脏占位性病变符合肝癌临床诊断标准的患者，通常无需对肝脏病变进行活检即可诊断。

肝切除术要点

(1）肝切除是肝癌患者长期生存的重要手段。

(2）肝切除的原则是彻底切除肿瘤，保留足够的体积和功能性肝组织，因此完成肝储备功能和肿瘤学的术前评估非常重要。

(3）一般认为肝功能-Pugh A级和IC​​G-R15<30%是手术切除的必要条件；剩余肝体积必须占标准肝体积的40%以上（有慢性肝病、肝实质损​​害或肝硬化患者）或30%以上（无肝纤维化或肝硬化）也是手术切除的必要条件。肝功能受损者需要保留更多的残余肝体积。术前评估，包括肝硬度的测定和门静脉高压程度的测定。

(4）对于肝脏储备较好的CNLC Ia、Ib、IIa期肝癌，首选的治疗方法是手术切除。在CNLC IIb、IIIa期肝癌患者中，手术切除不是首选，但有些患者仍有机会从手术切除中获益，并在术前进行多学科评估。

(5）肝切除术常采用血流控制技术进入肝脏（肝动脉和门静脉）和流出肝脏（肝静脉）；术前3D可视化技术有助于提高肝切除术的准确性；腹腔内窥镜检查有助于减少手术创伤，但对于巨大肝癌、多发性肝癌、位于困难部位和靠近中心区重要导管的肝癌、肝硬化严重的肝癌患者，建议由经过严格筛选，经验丰富的医生。

(6）对于潜在可切除的肝癌，建议采取多模式、高强度的治疗策略，促进其转化。对于剩余肝体积较小的患者，或可采用PVE使剩余肝肝代偿性增生法提高切除率。

(7）肝癌术后辅助治疗的主要目标是减少复发。对术后复发风险高的患者进行TACE治疗可以减少复发，延长生存期；术后口服槐耳颗粒也可以帮助减少复发并延长生存期。此外，核苷类似物和α-干扰素的术后抗HBV治疗也可以抑制复发，延长生存期。

(8）积极探索围手术期全身抗肿瘤治疗、局部单独治疗或联合治疗的应用策略。

03

肝移植的要点

(1）肝移植是肝癌的治疗方法之一，特别是对于肝功能失代偿不适合手术切除消融的小肝癌患者。

(2）推荐UCSF标准作为中国肝移植适应证标准。

(3）肝癌肝移植后早期停药/无激素方案，减少肝移植后早期钙调磷酸酶抑制剂用量，使用mTOR抑制剂（如雷帕霉素、依维莫司）免疫抑制方案为基础（ )可以帮助减少肿瘤复发，提高生存率。

(4）肝移植术后一旦肿瘤复发转移，病情进展迅速。多学科诊治的综合治疗，可延长患者生存时间。

04

消融治疗要点

（1）消融治疗适用于CNLCⅠa期和部分Ⅰb期肝癌（即单个肿瘤，直径≤5cm；或2～3个肿瘤，最大直径≤3cm），有根治性治疗效果对于直径3-7cm的单个或多个肿瘤不能手术切除，可以联合TACE。

(2）对于直径3cm的肝癌患者，消融治疗的无瘤生存率和总生存率与手术切除相近或略低，但并发症发生率和住院对于单发直径≤2cm的肝细胞癌，消融治疗的疗效与手术切除相似，尤其是中央型肝细胞癌。

(3）RFA和MWA在局部疗效、并发症发生率和远期生存率方面无显着差异，可根据肿瘤大小和位置选择。

(4）PEI对直径≤2cm的肝癌远期疗效与RFA类似。PEI的优点是安全。需要多点多点穿刺才能达到用药在肿瘤中扩散。

(5）消融治疗后，定期复查动态增强CT、多参数MRI扫描、CEUS和血清肿瘤标志物，评估消融效果。

05

经动脉化疗栓塞术的要点

(1）TACE是肝癌常见的非手术治疗方法，主要用于CNLC Ⅱb、Ⅲa及部分Ⅲb期HCC患者。

(2）提倡精准TACE治疗，减少肿瘤异质性导致TACE疗效差异。

(3）TACE 治疗（包括和 DEB-TACE）必须遵循标准化和个性化的方案。

(4）提倡TACE与消融治疗、放疗、手术、分子靶向药物、免疫治疗和抗病毒治疗相结合，进一步提高TACE的疗效。

(5）对于门静脉主干或一级分支存在癌栓的肝癌，可采用门静脉支架联合碘125粒子治疗或直接穿刺植入碘125粒子。在 TACE 的基础上使用。

06

放疗的要点

(1）CNLC IIIa期肝癌患者，肝癌门静脉癌栓可切除，可采用术前新辅助放疗或术后辅助放疗延长生存期；姑息放疗，或放疗联合放疗TACE，可延长患者生存期。

(2）CNLC IIIb期肝癌患者，部分寡转移患者可进行SBRT放疗以延长生存期；外放疗还可缓解淋巴结、肺、骨、脑或肾上腺引起的疼痛和梗阻转移或出血等症状。

(3）部分患者可以通过放射治疗转为手术切除。

(4）肝肿瘤照射剂量：立体定向放疗一般推荐≥45~60Gy/3~10Fx，常规分割放疗一般为50~75Gy。照射剂量与患者生存率密切相关。病变或肝外转移瘤可采用大分割放疗，增加单次放疗剂量，缩短放疗时间。

(5）必须考虑正常组织的可耐受剂量：放射治疗分割方法、肝功能-Pugh分级、正常肝（肝-肿瘤）体积、胃肠道瘀血和凝血功能状态等。

(6）IGRT优于3D适形放疗或调强放疗，立体定向放疗必须在IGRT下进行。

(7）内放疗是肝癌局部治疗的一种方法。

07

系统治疗要点

(1）全身抗肿瘤治疗适应证：CNLC IIIa、IIIb期肝癌患者、不适合手术切除或TACE治疗的CNLC IIb期肝癌患者、耐药肝癌患者接受 TACE 治疗或 TACE 治疗失败。

(2）一线抗肿瘤治疗选择可以是联合贝伐单抗，联合贝伐单抗类似物（），dona ，，，或含奥沙利铂的全身化疗。

(3）中国大陆地区二线抗肿瘤治疗方案可选择瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠单抗或替雷利珠单抗。

(4）根据病情需要，可以应用中药，比如槐耳颗粒。

(5）抗肿瘤治疗的同时，抗病毒治疗要贯穿整个治疗过程，同时保护肝胆，支持对症治疗等。视情况而定。

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