吉非替尼治疗胆管癌 世界华人消化杂志2016年5月18日-10月14日

wcjd@。 com of 2012 年 5 月 18 日； 20(14): 1171- 1009-3079 () ISSN 2219-2859 () 胆管癌分子靶向治疗综述 李勤宇, 吴伟泽, 韩天全, 张生道® ■背景资料 胆管癌是一种起源于恶性肿瘤的恶性肿瘤来自胆管上皮细胞，临床上很少见。我国胆管癌患者数量众多，因此对胆管癌的研究在我国具有特殊意义。李勤宇，吴伟泽，韩天全，张胜道，上海交通大学上海市胃肠外科研究所，医院附属瑞金医院外科，上海市韩天全教授，主要从事肝胆胰外科基础和临床研究，上海市科委医学指导基金资助，序号 作者贡献分布：本文由吴伟泽、李勤宇共同完成；李勤宇负责实验再版寻找胆管癌的靶向治疗；张生道、韩天全指导了文章的写作和研究方向。 .@ 电话：-- 传真：021 - 收到日期：201 1-08-03 修订日期：201 2-03-22 接受日期：201 2-04-20 在线发布日期：201 2-05 - 1 in for n-Yu Li, Wei-Ze Wu, Tian-Quan Han, -Dao -Yu Li, Wei-Ze Wu, Tian-Quan Han, -Dao , of , the , of ; , , 由: , , 号。

to: 吴伟泽,,-ment,the,ji-;的, 197 第二路, , . @163。 com : 2011-08-03 : 2012-03-22 : 2012-04-20 : 2012-05- (CC) 是一种可能来自 . CC 为 55% 以上的 CC。

一直是 CC 最多的。 , 只有 10% 是为 .长期贫困，5年率为5%。用的只是少数。是的，穷人。是 CC 的新成员。

用于 CC 的。这将适用于 CC 和 on 。钥匙 ： ; ; Mo-QY，吴WZ，韩TQ，SD。在 -rly 中为 . 2012； 20(14): 1171-1177 摘要 胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，临床上很少见。我国胆管癌患者较多，因此我国对胆管癌的研究是手术切除是所有胆管癌最好的治疗方法，但由于早期诊断困难，只有10%的患者接受了手术。

胆管癌患者术后5年生存率约为5%，未切除胆管癌患者生存时间不到1年。胆管癌化疗的临床效果并不理想。最近对晚期胆管癌分子靶向治疗的临床研究是一个令人兴奋的探索。本文对胆管癌靶向治疗药物的分子生物学基础及临床探索的研究成果进行总结分析。关键词：胆管癌；治疗;分子靶向李沁宇、吴维泽、韩天全、张生道。胆管癌的分子靶向治疗。世界华人消化杂志201 2； 20(1 4): 1 1 71 -1 1 77 引言 胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，临床少见，与胆囊癌、壶腹癌同属一类。胆管癌。 1979年和1998年美国胆管癌发病率为1.4-1.7/100 000[1]。根据肿瘤部位，胆管癌分为肝内胆管癌（-ma，IHCC）、肝门部胆管癌和肝外胆管癌（-， EHCC)[2]. IHCC 曾被归类为原发性肝癌，因为其病因、发病机制、病理及临床诊治均不同于肝细胞癌[3]等[4]和吴志勇等[4]。 5]先后强调IHCC的非原发性肝癌应归类为胆管癌。

肝门部胆管癌，又名肿瘤，美国耶鲁大学医院内科医师 同行评审 龚鹏 教授 大连医科大学第一附属医院普外科二科 1009-3079 () ISSN 2219-2859 () 世界中华消化医学杂志第20卷第14期2012年5月18日 ■研发前沿 手术切除是所有胆管癌的最佳治疗方法，但由于早期诊断困难，只有10%的患者接受手术胆管癌患者术后5年生存率约为5%，未切除胆管癌患者生存时间不到1年。胆管癌化疗的临床效果并不理想。最近对晚期胆管癌分子靶向治疗的临床研究是一个令人兴奋的探索。 1965年发表《门静脉肝管分叉腺癌》并命名[6]。 EHCC分为上段、中段和下段。肺门胆管癌有时被称为肺门周围胆管癌和上胆管癌。由于靠近上段EHCC，在很多文献中属于上段EHCC[2]，而中段EHCC很少见，因此胆管癌实际上分为肝内和肝门部。和远端 3 部分 [7,8]。我国胆管癌患者较多，约占全球胆管癌的55%[3]。因此，胆管癌的研究在我国具有特殊的意义。胆管癌和胆管结石[9]、胆道细菌和寄生虫感染、原发性硬化性胆管炎、胆管囊肿（包括疾病和胆总管囊肿）、病毒性乙型和丙型肝炎、遗传因素[10]]等。

细菌感染内毒素、炎症因子等，使胆管细胞分泌多能细胞因子，促进细胞分裂，由胆管炎、慢性炎症刺激、胆管细胞增生、慢性增生性胆管炎转变为胆管癌，并发生性病变[ 3]。根据肿瘤形态和生长方式，IHCC分为肿块型、浸润型和导管内生长型，EHCC分为硬化型、结节型、乳头状和弥漫型。大多数胆管癌为高分化和中分化。组织学上存在腺癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌和小细胞癌，其中以腺癌最为常见。 1 胆管癌的治疗难点 手术切除是所有胆管癌的最佳治疗方法。但由于早期胆管癌缺乏特异性症状，缺乏敏感的肿瘤标志物和内镜诊断方法[11,12]，临床上大部分患者进入晚期和晚期阶段，只有10%的患者能早期诊断并得到及时诊断。适合手术治疗[7]。缺乏早期诊断导致胆管癌患者的 5 年生存率（结合胆囊癌）仅为 5% [13]。近年来，胆管癌R0根治性切除率已上升至64%-71%，但切除后5年生存率仅提高至21%-30%[14]。肝源短缺，肝移植术后5年生存率与手术切除相近，使得肝移植仅适用于早期胆管癌[8]，晚期胆管癌需慎重考虑肝移植[14]。无法切除的肝门部胆管癌患者的中位生存期为 3-4 个月，胆道引流（内镜胆道支架、胆管空肠吻合术或体外引流）可将生存期延长至 4-10 个月[15]。

总之，不可切除的胆管癌患者的生存期小于 1 年 [8,16]。胆管癌的临床化疗使用基因（-ne）、顺铂、奥沙利铂、卡培他滨和5-氟尿嘧啶，作为单药或联合用药[8]。等[16]回顾了1985-2006年包括胆囊癌在内的晚期胆道癌姑息性化疗研究，并收录了美国临床肿瘤学会（ASCO）1996-2006年报告的研究摘要，包括小样本和非随机研究，共112项研究数据，包括1项III期临床研究和2项II期临床研究，共有2 810名患者。化疗患者的缓解率（完全缓解和部分缓解）为22.6%，肿瘤控制率（完全缓解、部分缓解和疾病稳定）为57.3%，中位肿瘤进展为4.1个月，中位总生存期为8.2莫。在 2009 年 ASCO 会议上，报告了一项对 410 名胆管癌和胆囊癌患者进行的 III 期随机研究，支持健再联合顺铂优于健再单独的疗效，以及总体中位无进展生存期（8.0 个月 vs 5.0 个月）生存期（11.7 个月对 8.1 个月），风险比 0.64。总体而言，胆管癌尚无标准的放疗、放疗和化疗方案[13]。

细胞研究表明，胆管癌对放疗和化疗不敏感 [17]。光动力疗法可以改善无法切除的肝门部胆管癌患者的症状并提高生存率，但它只是一种局部治疗措施[18]。因此，要提高胆管癌的治疗效果，不仅要努力提高早期诊断率和根治性手术切除率，开发新的化疗药物和方法，还要探索新的治疗方法。胆管癌的分子靶向治疗是研究方向之一。 2 胆管癌靶向治疗药物的分子生物学机制肿瘤靶向治疗通过干扰促进癌细胞生长的特定受体和信号通路发挥作用。靶向药物分为两类：单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。受体酪氨酸激酶家族包括表皮生长因子( , EGF)及其受体( , EGFR)、血管内皮生长因子受体( , )、血小板衍生生长因子受体(- , )等。单克隆抗体的作用方式是与细胞外部分的生长因子受体结合，抑制受体酪氨酸激酶信号传导； TKIs进入细胞干扰下游信号[19]。

靶向药物的分子作用机制是治疗的基础，但不干扰DNA复制，不良反应相对较小，不同于化疗药物的毒性[20]。原代培养的胆管细胞显示EGF、肝细胞生长因子(HGF)、IL-6等可促进胆管癌的DNA合成[3]，进一步为胆管癌的靶向治疗提供依据。 2.1 EGFR靶向治疗人表皮生长因子受体(,HER)家族成员HER-1、 HER-2、 HER-3和HER-4，其中HER-1又称为EGFR或ErbB -1[21]，是一种糖蛋白受体，通过与其他 EGFR 家族成员结合并通过磷酸化激活下游信号传导发挥作用 [22]。 EGFR突变或过表达会影响肿瘤的增殖、转移等病理机制。 EGFR靶向药物包括单克隆抗体和小分子TKI。前者抑制EGFR信号通路，后者作用于细胞，两者的毒性也不同。小分子 TKI 分为 4 类[15]：（1)选择性抑制 EGFR，如（厄洛替尼，又名）和（吉非替尼，又名 Ir-Li ，et al. ）分子靶向治疗 117< @3);(2)抑制EGFR和HER-2，如(,aka,);(<@3)抑制所有4个EGFR成员;(4)联合抑制EGFR和，例如 (aka, ) 和 NVP-。

细胞和体内实验表明，它对胆管癌的靶向治疗有效，但其作用受KRAS突变的限制[23]。 EGFR抗体药物（西妥昔单抗，又称爱必妥）通过与EGFR结合将其降解，下调肿瘤细胞表面的受体，抑制增殖，使其凋亡，同时提高放射敏感性。不良反应是躯干和面部皮疹。 （曲妥珠单抗，又名赫赛汀）作用于HER-2家族受体[24]，其心脏毒性明显。抗体（又名）阻断受体结合，但不会降解它。 2.2 血管内皮生长因子的靶向治疗 正常细胞和肿瘤细胞均产生血管内皮生长因子（VEGF）来调节血管生成。 VEGF 是一种糖蛋白配体，在家族中有 6 种亚型。它跨膜与酪氨酸激酶受体结合，从而激活信号转导并增加血管通透性。血管生成是肿瘤生长所必需的，靶向抑制VEGF可以减少肿瘤的血供和血管生成，维持肿瘤相对静止。肿瘤细胞也过表达，它们的抑制也可以治疗肿瘤。癌细胞产生血小板衍生生长因子（- .

PDGF) 和碱性成纤维细胞生长因子，发挥相同的作用。 （贝伐单抗，又称阿瓦斯汀）是美国FDA批准的第一个VEGF抑制剂。它是一种人单克隆抗体。它通过结合来抑制 VEGF，阻止其与内皮细胞表面的 FLT-1 等受体结合。抑制细胞增殖。该药物还可以降低肿瘤细胞间质压力升高，促进化疗药物进入癌细胞。药物可以与所有的VEGF亚型结合，抑制新血管的形成，减少肿瘤血管，破坏多种实体瘤。其毒性涉及胃肠道穿孔、出血和血栓形成，影响伤口愈合。 （索拉非尼，BAY 43-9006，又名）是一种小分子 VEGF 抑制剂，与 -2、 -3、、c-kit、Raf/Mek/Erk 信号通路和蛋白激酶结合 [25 ]，它抑制肿瘤血管生成，是一种多激酶抑制剂[26]。 （舒尼替尼，又名）也具有抗血管生成作用 [27]。 2.3 c-kit酪氨酸激酶受体靶向治疗胃肠道间质瘤（伊马替尼，又称伊马替尼）是一种小分子口服靶向抑制剂c-kit和. , 对 c-kit、-1-3 和 有抑制作用。

发现 c-kit 在 EHCC 中的阳性率为 37%（7/19 例），尽管它在 2 例中中度表达和在 5 例中弱表达 [28]。 C-kit 酪氨酸激酶受体靶向治疗可能使胆管癌患者受益。 2.4 c-Met/HGF的靶向治疗癌基因c-Met位于7q染色体上，编码HGF受体，它是一种酪氨酸激酶生长因子受体。 HGF与c-Met结合，促进细胞内酪氨酸激酶的磷酸化，并与受体的β亚基结合。超过一半的胆管癌患者过度表达 c-Met [29]。等待 [30] 通过。 . .