肝癌的全身药物治疗-1-3期进行分享！

大家早上好，今天要分享的是和之前的文章在同一个期刊上发表的关于肝癌治疗的内容。这一篇是关于肝癌全身药物治疗的内容。我也在 2-3 个问题中分享它。

肝癌全身药物治疗-1

概括

肝细胞癌（oma，HCC）是一种预后较差的恶性肿瘤。超过 80% 的患者被诊断为晚期，大多数肝癌患者还患有肝硬化，使癌症治疗变得复杂。除了基于基因组学的临床试验外，目前还没有靶向治疗方案。各种酪氨酸激酶抑制剂（ ）如索拉非尼、乐伐替尼、卡博替尼和瑞戈非尼已被用于治疗晚期肝细胞癌（aHCC）。免疫检查点抑制剂，包括 和 ，已显示出生存益处。最近，与索拉非尼相比， 联合贝伐单抗改善了 aHCC 患者的总体和无进展生存期。 和 的组合作为索拉非尼治疗患者的替代品，激发了免疫检查点抑制剂的多项组合研究。目前，正在进行的全身治疗研究包括各种基于免疫的联合疗法。最后，尽管一些早期研究显示了有希望的结果，但尚未建立辅助或新辅助治疗。在本章中，我们总结了目前针对 HCC 患者的全身治疗。

1. 简介

肝癌以多学科的方式进行治疗。手术切除、局部区域治疗（即射频/微波消融、经动脉栓塞、放射治疗）、全身治疗（即化疗、聚酪氨酸激酶抑制剂（ ）、免疫治疗）和肝移植是可用的选择。

肝功能、肿瘤负荷、肿瘤位置、生活状态和门静脉高压是治疗决策的基本因素。巴塞罗那临床肝癌 (BCLC) 分期是一个涉及这些因素的分期系统，广泛用于选择治疗方案）。移植决策通常使用器官共享联合网络 (UNOS) 标准和终末期肝病 (MELD) 评分模型。

肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌，也是全球癌症相关死亡的第四大原因。肝癌的原因包括 71% 的可预防原因，例如肥胖、酗酒以及乙型和丙型肝炎病毒。5 年总生存率 (OS) 仅为 18%，使 HCC 成为仅次于胰腺癌的第二致命肿瘤。预后不良是由于70%-80%的患者被诊断为晚期，HCC常伴有晚期肝硬化。

最近，各种系统性治疗方案已应用于晚期肝癌（aHCC）。FDA 批准的 aHCC 全身治疗方案包括：索拉非尼（一线和二线，2007 年）、瑞戈非尼（二线，2017 年）、乐伐替尼（一线，2018 年）、纳武单抗（一线和二线，2017 年） )、派姆单抗（二线，2018 年）、卡博替尼（二线，2019 年）、雷莫芦单抗（二线，2019 年，用于甲胎蛋白 [AFP] ≥ 400 ng/mL）和纳武单抗 + 易普利姆玛（二线， 2020）。该研究将加贝伐单抗与索拉非尼进行了比较，导致加贝伐单抗被批准用于一线治疗。与索拉非尼相比，这种联合疗法是第一个显示出改善生存率的全身治疗，并于 2020 年 5 月获得 FDA 批准。

2. 分期付款

分期是确定肝癌治疗方案和预后的关键。然而，哪种分期系统最能确定 HCC 的预后仍然存在争议。

BCLC 系统是最广泛接受的分期系统。许多研究表明，BCLC 分期系统在预测 HCC 患者的生存率方面最有用。美国肝病研究协会 ( ) 和欧洲肝病研究协会 (EASL) 都推荐 BCLC 分期系统。BCLC 分期系统包括肝功能、生活状态和肿瘤负荷（肿瘤的数量和大小、是否存在大血管侵犯和肝外扩散）。--Pugh (CTP) 评分广泛用于评估肝硬化患者的肝功能（表 1）。使用东部肿瘤协作组 (ECOG) 生活状态 (PS) 评分系统进行生活状态（表 2）)。

表1. -- Pugh (CTP) 分数

项目

分数

1

2

3

肝性脑病

没有任何

轻度（1-2 级）

严重（3-4 级）

腹水

没有任何

轻度（利尿剂敏感性）

重度（利尿剂抵抗）

胆红素

<2 毫克/分升

2-3 毫克/分升

>3 毫克/分升

白蛋白

＞3.5 g/dL

2.8-3.5 g/dL

＜2.8 g/dL

印度卢比

＜1.7

1.7-2.2

＞2.2

CTP分类：A级：5-6分；B级：7-9分；C级：10-15分

肝性脑病分为 4 级或 4 级：

1级的特点是性格改变、行为异常、睡眠倒置、

2级表现为定向障碍、思维障碍和计算障碍。

3级的特点是嗜睡或易怒，肌肉张力增加，

4 级昏迷，反应迟钝。

性格变化：内向者变得健谈，外向者变得沉默寡言；

异常行为：违背常识和道德的行为；

睡眠倒置：白天睡觉，晚上醒来；

迷失方向：不知道或错误判断自己在哪里；

思维障碍：思维不连贯、反应迟钝；

计算障碍：计算能力与学术能力不匹配；

嗜睡：打电话时可以被叫醒，但停止刺激后很快就睡着了；

易怒：胡说八道，不听话，不听话；

肌肉张力增加：四肢肌肉僵硬；

昏迷：对来自外部环境的强烈刺激没有反应。

表2. ECOG PS 评分

0 活动性完全正常，与发病前活动性没有区别。

1 能够自由行走并进行轻度体力活动，包括一般的家务或办公室工作，但不能进行较重的体力活动。

2 活动自理，生活自理，但丧失工作能力，白天起床活动时间不少于一半。

3 只是部分照顾自己，一天中一半以上的时间都在床上或轮椅上度过。

4 卧床不起，生活不能自理。

5人死亡

3. 肝功能

肝细胞癌最常发展为慢性肝损伤。肝功能恶化是系统性治疗计划的一个重要障碍。

一项对 3202 名患者的研究表明，接受索拉非尼治疗的 aHCC 患者的潜在肝功能会影响生存率和不良事件。肝功能采用CTP评分评价，分为A、B、C三组。CPT-A、B、C组中位OS分别为13.6（12.8- 14.7）, 5.2 (4.6–6.3） 和 2.6(1.5 –4.0）个月。与 CTP-A 患者相似，CTP-B 患者的不良事件等级高于 CTP-B 患者。在亚组分析中，CTP-B 患者的生存结局为统计学差异：CTP-B7、B8 和 B9 患者的中位 OS 为 7、 @6.2 (4.9–8.7）, < @4.8 (4.1–6.9） 和 3.

推荐对患有 CTP-A 的 aHCC 患者进行全身治疗，而对患有 CTP-C 的 aHCC 患者推荐最佳支持治疗。CTP-B 患者全身治疗的生存获益是有争议的。除索拉非尼和纳武利尤单抗外，只有 CTP-A 患者被纳入全身治疗的 HCC 试验。美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南推荐索拉非尼和纳武单抗的 CTP-B（7 分）或更高。

一个重要的研究课题是合理客观地计算肝功能以确定哪些患者将从治疗中受益。许多研究表明，白蛋白胆红素 (ALBI) 分级可以作为 CTP 评分在评估肝功能时的重要替代指标。使用以下公式计算 ALBI 等级：(log([/L])✖0.66）-([g/L])✖0.085. 结果得分用于将患者分为三组：A1≤-2.6、A2>-2.6 和≤-1.39、A3>-1.39。Kuo 等. 使用索拉非尼治疗后 HCC 患者的 ALBI 等级估计中位 OS：A1、A2 和 A3 的中位 OS 为 14.8、5. 0 和 0.7 个月。治疗后 ALBI 分级改善的患者 OS 更长（<

CTP评分包括脑病和腹水等主观标准，而ALBI分级则用胆红素和白蛋白评估肝功能。ALBI 评分可能是一种更客观的方法，尽管需要更广泛的研究。