甲磺酸奥希替的剂量调整和剂量本品的用法和应用研究

药物名称

通用名：甲磺酸奥希替尼片商品名：?/?

英文名：

汉语拼音：片

成分

本品的活性成分是甲磺酸奥希替尼。化学名称：N-{2-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺甲磺酸盐化学结构式： 分子式： ·分子量：595.71

人物

本品为浅棕色薄膜衣片，除去包衣后呈白色至浅棕色。甲磺酸奥希替尼片剂 40mg：“AZ”和“40”印在一侧，另一侧为空白。甲磺酸奥希替尼片 80mg：一侧印有“AZ”和“80”，另一侧为空白。

适应症

本品适用于既往表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗期间或之后出现疾病进展并已证实有突变-的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。阳性突变。成年细胞肺癌患者的治疗( )。

用法用量

本产品应由具有抗肿瘤治疗经验的医师处方。在使用本产品治疗局部晚期或转移性疾病之前，首先需要确定突变的状态。在使用本产品治疗之前，应使用经过充分验证的检测来确定突变的存在（详见[注意事项]）。剂量 该产品的推荐剂量为每天 80 毫克，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。如果您错过了该产品的剂量，您应该补足该产品，除非下一剂在 12 小时内。该产品应每天在同一时间服用，餐后或空腹服用。根据个体患者的安全性和耐受性，可以暂停或减少剂量调整。如果需要减量，剂量应减至 40 mg，每天一次。有关不良事件 (AE) 和毒性后剂量减少的指南，请参见表 1。表1.特殊人群发生不良事件后甲磺酸奥希替尼片剂量调整原则 无需因患者年龄、体重、性别、种族和吸烟状况而调整剂量（见【药代动力学】）。肝损伤轻度肝损伤（总胆红素 20%）不良事件为腹泻（42%）、皮疹（41%）、皮肤干燥（31%）和脚趾甲毒性（25%）。导致剂量减少或治疗中断的最常见不良事件是心电图 QTc 延长 (2.2%) 和中性粒细胞减少 (1.9%)。 2% 或更多患者报告的严重不良事件是肺炎和肺栓塞。在英夫利昔单抗治疗组中，4 名患者 (1%) 发生了致命的间质性肺病/非感染性肺炎不良事件。超过1例患者报告的其他致命不良事件包括感染性肺炎（4例）和心脑血管意外/脑出血（2例）。 5.治疗组中有 6% 的患者因不良事件停止治疗。导致停药的最常见不良事件是间质性肺病/非感染性肺炎和脑血管意外/脑梗塞。表 2 两项全球单组研究中发生率 >10% 的所有*级不良事件和发生率 >2% 的 *3-4 级不良事件的安全性数据汇总（确定为药物不良反应的部分） 表 3 发生率列出了服用该产品的患者常见的药物不良反应 (ADR)。根据系统器官分类（SOC）列出不良反应。在每个系统器官类别中，ADR 按频率排列，最常见的 ADR 位于顶部。在每个频率类别中，ADR 按严重程度降序排列。此外，每种ADR对应的发生频率按照常规概念分类：非常常见（≥1/10)；常见（>1/100~10%，下至禁忌

对活性成分或任何赋形剂过敏。本产品不应与圣约翰草一起服用（参见[药物相互作用]）。

注意事项

突变状态评估在考虑使用本产品治疗局部晚期或转移性疾病时，首先需要明确突变状态。从组织样本中采集的肿瘤 DNA 或从血浆样本中采集的循环肿瘤 DNA 应使用经过充分验证的检测方法进行检测。必须使用稳健、可靠和灵敏的检测方法来检测肿瘤 DNA 的突变状态（通过组织或血浆样本）。经组织或血浆检测，若突变阳性，建议使用本品治疗。但是，如果使用血浆检测结果为阴性，则应尽可能进行组织检测，因为血浆检测可能会给出假阴性结果。间质性肺病（ILD） 临床研究中，在接受本品治疗的患者中观察到严重、危及生命或致命的间质性肺病（ILD）或ILD样不良反应（如非感染性肺炎）。大多数上述事件在停药后得到改善或解决。有 ILD 既往史、药物性 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎和有活动性 ILD 临床证据的患者被排除在临床研究之外（见 [不良反应]）。临床研究期间，接受本品治疗的1221名患者中，2.9%出现间质性肺病（ILD）或ILD样不良反应（如非感染性肺炎），其中0.3%的受试者死亡。

在两项 II 期研究中，411 名接受 ILD 的患者中有 11 名（2.7%）报告了 ILD 或 ILD 样不良事件，其中 3 级或 4 级不良事件占0. 7%、1%的患者死亡。在研究期间，6.2% 的日本患者发生 ILD，而亚洲和非亚洲患者分别为 1.2% 和 2.4%（参见 [不良反应] ）。检查肺部症状（呼吸困难、咳嗽、发热）急性和/或不明原因恶化的患者以排除 ILD。在调查这些症状的原因时应停药。如果诊断为ILD，应永久停用本品并采取必要的治疗措施。 QTc 间期延长 服用本品的患者出现 QTc 间期延长。 QTc 延长可导致室性快速性心律失常（例如尖端扭转型室性心动过速）或猝死的风险增加。或者在研究期间没有报告心律失常事件（见[不良反应]）。两项研究都排除了通过静息心电图 (ECG) 测量的有临床显着的心律或传导异常（例如 QTc 间期>）的患者（参见 [不良反应]）。如果可能，先天性长 QT 综合征患者应避免使用本品。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知可延长 QTc 间期的药物的患者应接受定期心电图 (ECG) 和电解质监测。至少有两次独立心电图显示QTc间期的患者>应暂时停用本品直至QTc间期=)，此时可恢复用药，但应按表1减量。

同时存在 QTc 延长和以下任何一种情况的患者永久停用本品：尖端扭转型室速、多形性室性心动过速、严重心律失常的体征或症状。接受奥希替尼治疗的患者在基线时有 LVEF 评估和至少 1 次随访评分，心肌收缩力和临床试验中发生左心室射血的变化 2.4% (9/375)) ( LVEF) 降低 >10%，孕妇和哺乳期妇女使用减少

男女避孕 育龄妇女服用本品期间应避免怀孕。此类患者在完成本品治疗后，女性应继续有效避孕至少 2 个月，男性至少 4 个月。在同时使用本产品后，不能排除激素避孕药暴露减少的风险。怀孕 没有或非常有限的关于孕妇使用该产品的数据。动物研究表明本品具有生殖毒性（胚胎死亡、胚胎生长迟缓、新生儿胎死，见[药理学和毒理学]）。根据作用机制和临床前数据，孕妇使用本品可能会对胎儿造成伤害。本产品不应在怀孕期间使用，除非患者的临床状况需要使用本产品进行治疗。母乳喂养 尚不清楚该产品或其代谢物是否会从人乳中排出。此外，目前还没有足够的信息表明该产品或其代谢物在动物乳汁中排泄。然而，该产品及其代谢物已在哺乳胎儿中检测到，并对胎儿的生长和存活产生不利影响（参见[药理学和毒理学]）。因此，不能排除本产品对母乳喂养的宝宝有影响。因此，在使用本品治疗期间应停止母乳喂养。生育能力 没有关于该产品对人类生育能力影响的数据。动物研究结果表明，本品对女性和男性的生殖器官均有影响，可损害生育能力（见【药理毒理】）。

儿童药

本产品对 18 岁以下儿童或青少年的安全性和有效性未知。目前还没有这方面的数据。

老年人用药

在临床试验中，411 名患者中有 187 名 (45%) 年龄在 65 岁或以上，54 名患者 (13%) 年龄在 75 岁及以上。根据年龄，没有观察到有效性的总体差异。探索性分析表明，65 岁及以上患者的 3 级和 4 级不良反应发生率高于 65 岁以下患者（32% vs 25%），这是由于更频繁地对不良反应进行剂量调整（23% vs 17%） )。

药物相互作用

药代动力学相互作用的强效诱导剂可能导致对该产品的接触减少。该产品可能会增加接触 BCRP 底物的机会。增加奥希替尼血浆浓度的活性物质的体外研究证实，该产品主要通过 I 期代谢。在临床药代动力学研究中，与强效抑制剂伊曲康唑联合给药没有临床意义效果（曲线下面积（AUC）对本品的暴露量增加 24%，Cmax 下降 20%）。因此，抑制剂不太可能对本产品的暴露产生影响。尚未鉴定出催化该产品的其他酶。降低奥希替尼血浆浓度的活性物质在临床药代动力学研究中，利福平的共同给药（每天一次，共 21 天）使奥希替尼的稳态 AUC 降低 78%。同样，代谢物的 AUC 和 Cmax 暴露量分别下降了 82% 和 78%。建议避免同时使用本品和强效诱导剂（如苯妥英、利福平和卡马西平）。吡哆醇的中度诱导剂（如波生坦、依非韦伦、依曲韦林和莫达非尼）也可减少吡哆醇的暴露，因此应谨慎使用，并尽可能避免使用。当奥希替尼与奥希替尼的强诱导剂不可避免同时给药时，需要每天增加奥希替尼的剂量。强诱导剂停药三周后，可恢复奥希替尼剂量至每日80mg。

本品禁止与圣约翰草合用（见【禁忌】）。抑酸药物对奥希替尼的影响 在临床药代动力学研究中，奥美拉唑的同时给药对该产品的暴露没有临床相关影响。本品可与改变胃液 pH 值的药物联合使用，不受任何限制。服用奥希替尼后血浆浓度可能改变的其他活性物质 根据体外研究结果，奥希替尼是 BCRP 转运蛋白的竞争性抑制剂。在临床 PK 研究中，罗苏伐他汀与敏感的 BCRP 底物罗苏伐他汀同时使用，使后者的 AUC 和 Cmax 分别增加了 35% 和 72%。如果患者正在服用依赖 BCRP 进行分布且治疗指数较窄的伴随药物，则应密切监测由于伴随药物暴露增加而导致的耐受性变化。 （见[药代动力学]）。在临床 PK 研究中，辛伐他汀与敏感底物辛伐他汀合用时，后者的 AUC 和 Cmax 分别增加了 9% 和 23%。变化很小，因此不太可能具有临床意义。该产品不太可能与 PK 中的底物相互作用。除此之外，我们还没有研究受孕烷 X 受体 (PXR) 调节的其他酶的相互作用。不能排除同时使用本产品后减少激素避孕药的风险。

临床试验

两项单臂、开放标签的临床研究分别在全球范围内对既往全身治疗（包括 EGFR-TKI）有进展的突变阳性非小细胞肺癌患者进行（II 期扩展队列（n =201)）和（n=210)。治疗前，所有患者均需通过中心实验室EGFR突变检测（罗氏？肿瘤组织突变状态）为突变阳性。所有患者接受该产品的 80 mg 每日一次剂量。两项研究的主要疗效终点是客观反应率 (ORR)，基于盲法独立中央审查 (BICR) 评估，根据 0.1 倍。关键疗效终点包括：反应持续时间 ( DoR)、疾病控制率 (DCR) 和无进展生存期 (PFS)。整个研究人群 (and) 的基线特征为：中位年龄 63 岁；13% 的患者年龄≥75 岁；女性 (68% )；高加索人 (36%)；亚洲人 (60%)。所有患者均至少接受过一次擦除。 31%（N=129)1 次先前治疗）1 次治疗（仅 EGFR-TKI 治疗），69% 的患者（N=282) 接受 2 次或更多先前治疗。72% 的患者接受过从不吸烟，99% 的患者的世界卫生组织 (WHO) 体能状态评分为 0 或 1，39% 的患者有脑转移（稳定至少 4 周，不需要皮质类固醇治疗）。

大多数患者 (83%) 在基线时发生内脏转移。研究和研究的中位随访时间分别为 6.9 和 6.7 个月。 AURA 研究（I 期）是一项开放标签、单臂剂量递增和扩展 I 期研究，具有多个剂量扩展臂，包括 271 名接受过治疗的局部晚期或转移性疾病患者。在一个由 63 名接受过治疗且中心实验室检测呈阳性的患者组成的扩展队列中，研究了 80 mg 每日一次拉莫三嗪的疗效和安全性。先前的治疗包括EGFR-TKI和化疗。阳性研究人群（n=63) 的人口统计学特征为：中位年龄 60 岁；女性（62%）；白人（35%）；亚洲人（59%）；世界卫生组织（WHO））患者绩效状态评分为 0 或 1 (100%)；非吸烟者（67%）。之前的治疗线从 1 到 9 不等。中位随访时间为 8.2 个月。表 5 AURA 研究的功效和研究的汇总分析 (and) , 和地区) 分析超过 50%。在整个人群中，86%（227/263 名患者）在第一次影像学扫描（6 周）时出现疾病缓解； 96%（253/263 名患者）在第二次成像扫描（12 周）时疾病缓解。尚未对携带该突变的患者进行临床研究。

(n=171)这是一项 II 期、开放标签、单臂研究，评估在亚太地区诊断为局部晚期或转移性疾病患者的奥希替尼（80 mg，口服，每日一次）区域 小细胞肺癌 () (IIIB-IV 期) 患者的安全性和有效性，具有 EGFR 敏感基因突变 () 和突变阳性的疾病进展，在之前用批准的 EGFR-TKI 药物治疗后。当疾病进展时并且疾病进展得到证实，需要进行活检以允许中心实验室检测突变状态（研究中使用 ® 来确定肿瘤组织的突变状态）。本研究有效性的主要目的是盲法独立中心审查 (BICR)。) 0.1 版评估的客观响应率 (ORR)。疗效的次要目标是评估反应持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。患者的基线特征如下： 本研究中的大多数患者为女性（117/171[68.4%]）、亚洲人（168/171[98.2%]）和中国人（148/171 [86.5%] 例）。入组患者的中位年龄为 60.0 岁（范围：26-82 岁），≥50 岁，药理毒理

药理作用 奥希替尼是一种表皮生长因子受体（EGFR）激酶抑制剂，与某些EGFR突变体（和外显子19缺失）的不可逆结合浓度比野生型低约9倍。在细胞培养和动物肿瘤异种移植模型中，奥希替尼对携带EGFR突变（/、、/外显子19缺失和外显子19缺失）的非小细胞肺癌细胞系具有抗肿瘤作用，对野生型具有抗肿瘤作用细胞系。 EGFR基因扩增具有较弱的抗肿瘤活性。口服奥希替尼后，血浆中发现了两种具有药理活性的代谢物（以及大约 10% 的母体化合物），它们的抑制谱与奥希替尼相似。效力与奥希替尼相似，而对 EGFR 外显子 19 缺失和突变（~8 倍）和野生型（~15 倍）的活性更强。体外实验表明，奥希替尼在临床浓度下也能抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。毒理学研究 基因毒性： Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞试验和大鼠体内微核试验均为阴性。生殖毒性：动物研究表明，奥希替尼可能会损害雄性动物的生育能力。给予奥希替尼 1 个月或更长时间的大鼠和狗的睾丸出现退行性变化，这在大鼠中是可逆的。在以 40 mg/kg 剂量向大鼠给药奥希替尼后约 10 周，当暴露量为推荐人用剂量 80 mg 时 AUC 的 0.5 倍时，未治疗的雌性大鼠和未治疗的雌性大鼠交配后观察到植入前给雄性大鼠给药。损失增加，表明男性生育能力下降。

根据动物研究，奥希替尼可能会损害女性的生育能力。重复给药毒性试验结果显示，大鼠给予奥希替尼1个月或更长时间，当暴露量为人推荐剂量80mg时AUC的0.3倍时，观察到大鼠处于发情期的组织学变化如经期、卵巢黄体退化、子宫和阴道上皮变薄。给药 1 个月后观察到的卵巢变化是可逆的。雌性生育力研究表明，雌性大鼠从交配前两周至妊娠第 8 天给予 20mg/kg/天（约1.5 倍于推荐人用剂量 80mg/天的 Cmax）。丁腈对雌性小鼠的性周期和怀孕动物的数量没有影响，但它可能导致胚胎早期死亡。停药1个月后雌性小鼠的再交配是可逆的。在大鼠胚胎/胎儿发育毒性试验中，从胚胎植入前至器官形成结束（妊娠第 2 至第 20 天）以 20 mg/kg/天的剂量给予妊娠大鼠奥希替尼（血浆暴露量约为临床暴露量） ）。 1.5 次），观察到植入后丢失和早期胚胎死亡。妊娠大鼠在植入至硬腭闭合期间（妊娠第 6 至 16 天）以 1 mg/kg/天或更高剂量给予奥希替尼（AUC 值 0.1 倍推荐人用剂量80 毫克)。 )，与对照组相比，药物组的胎儿畸形率和突变率可疑增加。在围产期毒性试验中，当妊娠大鼠从器官形成期至泌乳第6天给予奥希替尼30mg/kg/天时，总窝流产率和产后死亡率增加；在20mg/kg/天的剂量下，出生仔鼠平均体重略有下降，产后死亡率增加，在哺乳第4～6天平均仔鼠体重开始增加。致癌性：尚未对奥希替尼进行致癌性研究。

药代动力学

在健康受试者和患者中确定了本品的药代动力学参数。根据群体药代动力学分析，本品的表观血浆清除率为14.2L/h，表观分布容积为986L，终末半衰期约48小时。在20～20的剂量范围内，本品的AUC和Cmax与剂量成正比。每日一次口服奥希替尼15天后达到稳态，累积暴露量约为3倍。在稳定状态下，循环血浆浓度通常在 24 小时给药间隔内保持在 1.6 倍范围内。口服奥希替尼吸收后，在中位tmax（最小-最大）6（3-24)小时）达到奥希替尼血药峰浓度，部分患者在给药后最初24小时内出现数个峰值数小时内。尚未确定奥希替尼的绝对生物利用度。根据在患者中以 80 mg 剂量进行的临床药代动力学研究，食物对本品的生物利用度没有贡献产生了临床上显着的效果。（AUC 增加 6% (90% CI-5,19)) 而Cmax下降7% (90%CI-19,6)). 健康志愿者服用奥美拉唑5天后，本品80mg片剂胃液pH升高后给药，本品暴露量无明显影响（AUC和Cmax分别增加7%和2%），暴露率为90%，%CI也在80-125%。分布是通过群体药代动力学模型估计的，而我奥希替尼的稳态分布容积（Vss/F）为986 L，表明该药物在组织中分布广泛。

由于不稳定，无法检测到血浆蛋白结合，但根据本品的理化性质，血浆蛋白结合可能更高。研究证实，本品还可与大鼠和人血浆蛋白、人血清白蛋白、大鼠和人肝细胞共价结合。生物转化的体外研究表明，奥希替尼主要通过和代谢。由它介导的代谢可能是次要途径。此外，可能还有其他代谢途径没有被体外研究完全定义，随后在临床前样品以及口服奥希替尼的人血浆中检测到两种具有药理活性的代谢物（和）；和 具有相似的药理特性，但对突变型和野生型 EGFR 都更有效。服用本品后，上述两种代谢物在血浆中出现缓慢，其中位tmax（最小值-最大值）分别为24（4-72)和24（6-72)小时）。在人血浆中，奥希替尼原型药占总放射性的0.8%，上述两种代谢物分别占0.08%和0.07%，而大部分放射性与血浆蛋白共价结合。基于 AUC 的几何平均值和暴露量约为稳态条件下奥希替尼暴露量的 10%。奥希替尼的主要代谢途径是氧化和脱烷基化。至少 12 种成分被在合并的人尿和粪便样本中检出，其中5种成分占总剂量的1%以上。其中原型、1.9%、6.6%和2.分别占给药剂量的7%，而半胱氨酸加合物（M21)和未知代谢物（M25)）约占1.5% 和 1.9%，分别。

体外研究表明，奥希替尼是 /5 的竞争性抑制剂，但在临床上没有有意义的浓度，2A6、2B6、2C8、 2C9、@ 的竞争性抑制剂>2C19、@>2D6 和 2E1。根据体外研究，该产品在具有临床意义的浓度下不是肝脏的抑制剂。该产品也可能对肠道有抑制作用，但是否具有临床相关作用尚不清楚。消除 单次口服本品20mg后，从粪便中采集的剂量占总剂量的67.8%（1.2%为原型药），采集自粪便的剂量占总剂量的67.8%。尿液占总剂量的14.2%（原型药物0.8%）。原型奥希替尼约占总消除量的 2%，其中 0.8% 和 1.2% 分别在尿液和粪便中消除。与转运蛋白相互作用的体外研究表明，奥希替尼不是和的底物。同时，体外研究也表明，本品在临床有意义浓度下不抑制OAT1、OAT3、，OAT1、OAT3、。但是，不能排除该产品会与 OCT2 底物相互作用。奥希替尼对P-gp和BCRP的影响体外研究表明，奥希替尼是P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，但在临床剂量下，奥希替尼可能与相关的药物存在临床显着的药物相互作用活性物质。

是一种基于体外数据的 BCRP 和 Pgp 抑制剂。然而，尚未研究 PXR 介导的 PXR 以外的酶促相互作用（参见[药物相互作用]）。特殊人群 在一项人群药代动力学分析中（n=77<​​@8)，未发现预测的稳态暴露（）与以下因素之间存在临床显着关系：患者年龄（范围：21 至 89 岁）、性别、种族（包括高加索人、亚洲人、日本人、中国人和非亚洲非白人）和吸烟状况（24 名当前吸烟者和 232 名前吸烟者）。人口 PK 分析表明，体重是一个非常显着的协变量，a -20与 90kg 至 43kg 范围内的中位体重（62kg）相比，奥希替尼的 % 至 +30% 变化（95% 至 5% 分位数）如果考虑到体重的极端值，从 90kg 开始，代谢物范围从 11.8% 到 9.6%，而比率范围从 12.8% 到 9.9%。体重差异无临床意义。肝功能损害奥希替尼主要由肝脏消除。因此，肝功能损害患者暴露于服用本产品后可能会增加。尚未在肝受损受试者中进行药代动力学研究。根据人群PK分析，肝功能指标（ALT、AST和胆红素）与奥希替尼暴露量无显着相关性。

血清白蛋白是肝功能损害的标志物，对奥希替尼的PK有影响。进行的临床研究排除了 AST 或 ALT >2.5x 正常上限 (ULN) 或恶性肿瘤本身 >5. 或总胆红素>1. 的患者。根据对 44 例轻度肝功能不全患者和 330 例肝功能正常患者的药代动力学分析，两组患者的本品暴露量相似。关于肝功能不全患者使用本品的数据有限（见【用法用量】）。肾损害 未在肾损害受试者中进行药代动力学研究。基于330例轻度肾功能不全患者（至贮藏）

储存于 30°C 以下。

包装

双铝泡罩包装，每盒 30 片（3 块板）。双铝泡罩包装，每盒 10 片（1 盘）。

有效期

36 个月。

执行标准

进口药品注册标准。

批准文号

进口药品注册号40mg：进口药品注册号80mg：

制造公司

公司名称：生产地址：G??gen,SE-?dert?lje,