增加贝伐单抗是否会改善新诊胶质母细胞瘤的标准治疗

替莫唑胺联合放疗和序贯替莫唑胺维持治疗是新诊断胶质母细胞瘤的标准治疗方法。贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体（抗血管内皮生长因子 A），已被批准用于复发性胶质母细胞瘤。添加贝伐单抗是否会提高新诊断的胶质母细胞瘤患者的生存率尚不清楚。德克萨斯大学医学博士癌症中心的 Mark R. 博士进行了一项双盲、安慰剂对照的 III 期试验。论文于2014年2月发表于国际权威期刊NEJM网络版。 【原文下载】

在这项随机、双盲、安慰剂对照试验中，诊断为胶质母细胞瘤的成年患者接受放疗 (60 Gy) 和每日替莫唑胺治疗。贝伐单抗或安慰剂治疗在放疗的第 4 周开始，并持续维持化疗长达 12 个周期。当疾病进展时，分配的治疗计划被揭盲，贝伐单抗治疗可以开始或继续。该试验的两个主要终点是贝伐珠单抗加用治疗组检测到的死亡风险降低 25%，疾病进展或死亡风险降低 30%。

结果显示，共登记了 978 名患者，637 名患者接受了随机分组。贝伐单抗组和安慰剂组的总生存期没有显着差异。中位数分别为 15.7 个月和 16.1 个月。死亡风险高于贝伐珠单抗。该组是1.13。贝伐单抗组的疾病无进展生存期更长（10.7 个月相比7.3 个月）。贝伐珠单抗组高血压、血栓形成、肠穿孔和中性粒细胞减少的发生率适度增加。随着时间的推移，贝伐珠单抗治疗组出现更多症状，包括症状负担增加、生活质量恶化和神经认知功能下降。

该研究得出的结论是，一线使用贝伐单抗并没有增加新诊断的胶质母细胞瘤患者的总生存期。无进展生存期显着延长，但未达到预设的改善目标。

研究背景

胶质母细胞瘤是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤。在最大程度切除肿瘤后，目前的标准治疗是基于欧洲肿瘤研究与治疗部和加拿大国家癌症研究中心完成的3期随机临床试验。结果表明，目前采用每日替莫唑胺加放疗序贯替莫唑胺维持治疗优于单次放疗。

虽然这种放化疗联合可以改善患者的预后，但少数患者可以存活5年以上；然而，需要制定新的治疗策略。

血管生成是恶性胶质瘤的一个显着特征，通常是由于血管内皮生长因子（VEGF-A）的自分泌和旁分泌产生，可以上调血管内皮生长因子信号转导通路。

已经针对肿瘤信号通路的某些靶点开发了一些靶向药物。上述途径中的小分子酪氨酸激酶抑制剂，如西地尼布和索拉非尼，至少显示出最小的功效。

贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体，可与游离 VEGF-A 的配体结合，从而下调血管生成。初步研究发现，贝伐单抗在成年复发性恶性胶质瘤患者中显示出临床活性，包括肿瘤体积缩小、无进展生存期延长、糖皮质激素总体减少和肿瘤相关水肿控制。

这些结果促使 FDA 批准贝伐单抗用于复发性恶性胶质瘤患者。临床前模型表明，抗血管生成治疗导致血管暂时正常化并改善血液，从而改善氧气和化疗药物的输送，有可能提高放疗和化疗的疗效。

专家点评

RTOG 0825 试验的客座评论员兼纽约大学脑肿瘤中心主任 A. Fine 博士指出，在 RTOG 0825 试验中，贝伐单抗与神经认知功能差有关。可能的原因包括药物稳定血液的能力。脑屏障降低了 MRI 钆造影剂的增强效果。换句话说，脑部扫描可能无法清楚地显示患者的放射学潜在疾病进展。

医生和Fine博士评论说，至少在理论上，胶质母细胞瘤应该是血管生成抑制剂（如贝伐珠单抗）的理想靶点，因为这类肿瘤的特点是大量血管和内皮增生。它是该疾病病理学定义的一部分。

尽管贝伐单抗已被证明可以提高反应率并延缓复发性胶质母细胞瘤的进展，但该药物在一线治疗中的表现不佳，这一结果令人费解。可能的解释包括两项试验采用了交叉设计，贝伐单抗的肿瘤到达率不理想，或者血管内皮生长因子受体可能不是胶质母细胞瘤的最佳靶点。

“虽然这些新数据有一些局限性，但我坚信贝伐单抗是继替莫唑胺之后最重要的胶质母细胞瘤治疗药物。胶质母细胞瘤患者的治疗选择非常有限。未来的试验将进一步明确贝伐单抗用于治疗的最佳方式和时机。这样的病人。”

原始来源：

MR1、JJ、TS、JS、DT、MA、H、A、Pugh S、Won M、R、PD、KA、D、大众、DG、-M、-IW、EP、KD、WJ Jr、MP.A .N Engl J Med。2014年2月20日；370(8):699-708. doi: 10.1056/. [原文下载]