阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的经典研究！

据全球统计，2020年我国肝癌确诊病例约41万例，发病率居世界第四；约39万人死亡，死亡率居世界第二。这不仅给临床医生带来了巨大的挑战，也给癌症患者及其家属带来了沉重的身心负担。

幸运的是，目前晚期肝细胞癌的药物治疗已进入靶向联合免疫治疗的新时代。近年来，肝癌治疗的进展主要集中在免疫治疗后的全身治疗领域。肝癌的治疗策略已涵盖但不限于化疗（细胞毒药物）、分子靶向治疗（抗血管生成药物等）、免疫治疗（免疫检查点抑制剂）和联合治疗（抗血管生成靶向联合免疫治疗、双重免疫治疗）。检查点抑制剂联合治疗、免疫治疗联合化疗等）。

跟随中国医学科学院肿瘤医院张文教授解读，回顾靶向联合免疫治疗时代的经典研究！

靶向免疫联合治疗

第一个出现的 3 期随机对照试验是 (ASIA)。年会上，全球人群分析显示，阿特珠单抗+贝伐单抗治疗组的中位OS（95% CI）显着高于索拉非尼治疗组，19.2(17.0-23.7） vs. 13.4(11.4~16.9）; 中文2021年ASCO-GI会议公布的队列数据显示，阿特珠单抗+贝伐珠单抗治疗组的中位OS超过24.0因此，基于研究结果，靶向免疫联合成为标准的一线治疗方案用于晚期肝癌。

-32是一项在中国开展的多中心、开放标签II/III随机对照研究。 2020年ESMO ASIA公布的数据显示，与索拉非尼相比，信迪利单抗+（贝伐单抗）抗生物仿制药）联合治疗显着提高了OS和PFS；联合治疗组的死亡风险降低了 43%，疾病进展风险降低了 44%。

-524首次亮相2018年ASCO年会，在肿瘤界引起广泛关注，热度将持续到2021年ASCO年会。研究结果显示，派姆单抗联合乐伐替尼治疗组的客观缓解率高达46%，中位OS​​延长至22个月。总体而言，这个治疗组的生存获益可以说是高不可攀。高的。遗憾的是，在今年的ASCO年会上，这项研究的最终结果缺席，派姆单抗联合乐伐替尼在中国尚未获批用于肝癌适应症。

临床上，小分子TKI药物+PD-1/PD-L1抑制剂的组合很有希望，尤其体现在-312。不幸的是，在这项研究中，OS 没有达到统计终点。在2021 ESMO ASIA会议上，对-312研究的最终分析显示，卡博替尼+治疗组在PFS方面明显优于索拉非尼治疗组（P=0.0012）；但中期分析显示，卡博替尼+治疗组与索拉非尼治疗组的OS差异无统计学意义。

上述结果向研究人员表明，并非所有抗血管药物联合PD-1/PD-L1疗法在肝癌一线治疗中都能取得积极成果。

双重免疫联合治疗

双免疫联合疗法的新突破是研究。这项开放标签、多中心、III 期随机临床试验调查了 联合 在一线治疗不可切除的肝细胞癌患者中的疗效和安全性。研究结果在今年的 ASCO-GI 会议上公布：在中位 OS 方面，（-free）组优于索拉非尼（S）组（P=0.0035）@ >，但在绝对值上有一个小瑕疵：该组的中位OS为16.4个月，而（，D）组的中位OS已达到16.@ >6个月一个月。在ORR方面，D组和D组均优于S组。该研究是双重免疫治疗联合一线治疗不可切除的肝细胞癌的第一个III期研究，总生存期（OS）为阳性结果，可以说打开了肝癌一线双免疫治疗的新纪元（见【2022 ASCO GI】前所未有的3年生存率，研究开启一线双免疫新纪元）治疗肝癌！）。

联合疗法，谁将摘得桂冠

以上研究可以代表近年来肝癌Ⅲ期临床研究的基本面貌。

今天，谈到肝癌的治疗，研究人员无法回避的话题仍然是：哪种组合方案最好？根据目前的循证医学研究和数据，仍然缺乏联合方案之间的头对头比较。

今年 ASCO 年会上的回顾性网络 META 分析将汇集 9 项 3 期研究，包括 , , 459 (.4098）。结果表明，在 OS 方面，相同的安慰剂、索拉非尼、乐伐替尼、 A+C（ + ）、 与 A+B（ + ） 相比，分别将死亡风险降低了 60%、42%、37%、36% 和 32%。 D+T (+) 不劣于 A+B (HR 0.@ >74;95% CI 0.52-1.06）。+ (""组合）等效于 A+B（HR 1.@ >02;95% CI 0.67-1.54）。A+B 优于安慰剂、索拉非尼、多纳非尼和在PFS 方面。目前看来A+B/“双达”的组合是最好的一线组合方案。

但是，A+B/“双达”组合仍有不足之处。

首先，接受这两种疗法的患者ORR并不理想：根据.1评估，A+B组的ORR为27%，“双”组合的ORR为24% ，这意味着仍有70%以上的患者没有客观缓解。其次，根据该研究的回顾性分析，一些特殊的患者群体，如VP4患者，可能疗效不佳，甚至会增加出血风险。此外，根据一项回顾性研究（.4069），在非病毒感染相关 HCC 与 12.1个月），提醒研究人员筛选适合A+B/“双达”组合的人群非常重要。

除了筛选合适的人群，在新药和联合局部治疗方面有没有什么破局的办法？今年，ASCO涌现出许多新兴药物和策略，呈现出多学科治疗的局面，为研究人员提供了新的思路。 +乐伐替尼联合治疗组ORR为51.9%，DCR为86.5%，PFS为9.3个月（.4115）@>；”在联合治疗中“双达”+肝动脉灌注化疗（HAIC）组，ORR为66.7%，14例患者接受了后续手术，R0切除率为100%，pCR为52.6%（.4073）；“双爱”（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）+HAIC联合治疗组ORR为70.9%，PFS为9.3个月（.410< @6）。从这些小样本量的单臂研究数据来看，新兴的药物组合和联合策略有望将一线肝癌治疗的益处推向另一个高峰。

免疫治疗耐药后的管理策略

免疫抵抗是临床医生面临的主要问题。

患者接受免疫治疗后如何产生耐药性？

今年的 ASCO 年会似乎没有研究详细回答这个问题。张文教授在这里回顾了两项ASCO-GI研究：一项是来自-GI的国际、多中心、回顾性研究，其中包括A+B治疗失败并接受小分子TKI乐伐替尼或索拉非尼单药靶向治疗的患者。结果显示，在总人群中，接受二线TKI治疗的患者客观缓解率（ORR）为66.1%，其中乐伐替尼表现良好，ORR为15. 8%。 DCR方面，乐伐替尼与索拉非尼疗效相近（63.2% vs. 62.1%），提示在现有药物背景下，一线免疫耐药的疗效在人群中，二线 TKI 治疗可能是更好的选择。

另一项是来自-GI的多中心、开放标签的1b期临床研究，研究了安全性、耐受性和初步疗效。在入组的 29 名患者中，24.1% 接受了 PD-1/PD-L1 治疗。结果表明，在一线免疫耐药的背景下，总人群的ORR可达17.2%，提示双免疫疗法或针对新靶点的免疫疗法可能在二线中占有一席之地。线人口。

总结与展望

来自 CGOC

肝癌系统治疗的蓬勃发展和免疫疗法的加入，极大地改变了肝癌的治疗困境，也为精准治疗时代引入了更多思考。

面对具有不同特点的不同项目的混合，临床医生需要结合研究数据、临床经验和患者情况，选择合适的群体，以最大限度地提高患者的利益。