易点评：癌症治疗只会的特殊反应机制(图)

简单回顾

本文利用多平台基因组学分析大量不同类型癌症患者的临床数据，探讨部分患者对癌症治疗产生特异性积极反应的原因。分析结果表明，在 23% 的病例中确定了导致治疗成功和罕见反应的可能分子机制，并解释说这种现象可能与合成致死率和癌基因成瘾有关。尽管作者描述了对癌症治疗的特异性反应机制，但仍有一些临床上无法解释的问题。本文不仅有助于重新分析 ER 病例，而且为未来对这种特定类型的治疗反应进行更大规模的研究，以及开发新的基于表观遗传学的检测方法、新疗法和新药奠定了基础。参与相关研究。

总结

一小部分晚期癌症患者的存活时间明显长于普通临床肿瘤患者。对个体患者肿瘤活检的基因组分析阐明了治疗异常的分子机制。在这里，作者分析了来自 111 名具有特定治疗反应的患者的肿瘤样本，使用多种技术探测遗传和表观遗传变异以及肿瘤微环境，揭示了近四分之一的患者产生特定治疗反应的可能机制。这些机制分为四大类：DNA 损伤反应、细胞内信号传导、免疫途径的参与以及具有良好预后特征的遗传改变，其中一些是多类肿瘤的特征。分析结果揭示了一种可用于治疗的合成致死关系以及有助于治疗的罕见遗传病变，同时还提供了关于可能影响癌症治疗反应的致癌机制的大量可检验假设。

背景

癌症的治疗效果通常取决于肿瘤不同特征的组合，例如体细胞突变、表观遗传谱、种系多态性和肿瘤微环境。通常，癌症治疗仅在一小部分患者中产生有意义的反应，称为“特殊反应者”（ER），但这些成功病例背后的分子机制尚未得到系统研究。尽管如此，早期的研究表明，对这些患者的肿瘤进行基因分析可以深入了解影响治疗反应的致癌过程。这种在癌症中的特殊反应是罕见的，因此可能导致这种特殊反应的基因损伤也很罕见。与治疗反应相关的遗传事件可分为两类：致癌基因成瘾和合成致死性。癌基因成瘾是指某些肿瘤的产生和发展依赖于某种癌基因，并且对该蛋白或下游通路的治疗敏感的现象。合成致死的概念是基于这样一个事实，即哺乳动物细胞具有冗余的恶性肿瘤调节途径，如果一个肿瘤基因发生突变，使控制细胞存活的两条平行信号通路之一失活，那么靶向第二条信号通路的药物可能在肿瘤中特别有效，这种反应可以被认为是异常的。此外，免疫细胞的罕见和随机“觉醒”也可能在对癌症治疗的特定反应中发挥作用。

这些或其他假设是否可以解释癌症治疗中的异常反应现象尚不清楚，因为在分子水平上分析的 ER 病例数量有限。因此，作者试图使用多种技术来分析大量 ER 患者肿瘤活检的基因组，以探索癌症患者对治疗的特异性反应现象背后的分子机制。

结果

DNA 损伤反应

DNA 损伤反应机制和细胞毒性化学疗法的组合经常用于常规癌症治疗。一名多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者先后接受了手术、局部卡莫司汀和放射治疗（图1A）。并且使用替莫唑胺预防复发，在 10 多年的治疗中，疾病得到了很好的控制（图 1B）。替莫唑胺诱导的 DNA 甲基化有两条平行的修复途径：通过 MGMT（O-6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶）直接修复（DR）O6-甲基鸟嘌呤，以及通过甲基腺嘌呤加合物（N3mA）更常见的 N3-碱基切除修复（BER） ) 和 N7-甲基鸟嘌呤 (N7mG) (图 1C)。在肿瘤中，MGMT 启动子甲基化导致 MGMT mRNA 相对于其他 ER 肿瘤的低表达（图 1D 左），从而使 DR 通路失活。肿瘤还激活了 BER 通路并使 mRNA 表达沉默（图 1C IV；1D 右；1E）。作者将患者对替莫唑胺的特殊反应归因于一种罕见的遗传易感性，这种遗传易感性同时使修复替莫唑胺诱导的 DNA 修饰的两条主要途径 DR 和 BER 失活。

另一名转移性结肠腺癌患者 ( ) 在 1 期临床试验中接受替莫唑胺联合研究药物治疗，并在 45 个月内实现了几乎完全缓解（图 1F）。如中，MGMT 表达被启动子甲基化抑制，但相比之下，BER 途径中没有遗传损伤。作者假设替莫唑胺和替莫唑胺的组合对这名患者有效，并将替莫唑胺联合的临床试验扩大到另外 16 名结肠腺癌患者，使用免疫组织化学测量其中 11 名患者活检中的 MGMT 表达。测定结果显示，对治疗有反应的一些肿瘤不表达 MGMT，而对治疗没有反应的 10 个肿瘤强烈表达 MGMT（图 1H）。这些发现表明，这种联合疗法对缺乏 MGMT 表达的肿瘤患者最有效。

图1.DNA损伤反应通路中具有基因损伤特征的特殊反应者

细胞内信号转导途径

最常见的靶向致癌信号通路的药物是曲妥珠单抗或贝伐单抗。一名转移性雌激素受体阳性乳腺癌患者 ( ) 在曲妥珠单抗治疗后的 2. 4 年内，该疾病得到部分控制（图 2A）。尽管患者在临床上是 HER2+，但与完整的 TCGA 乳腺癌相比，肿瘤中的 mRNA 表达非常低（图 2B）。阿那曲唑治疗是由于肿瘤中雌激素受体的表达，而阿那曲唑是一种芳香酶抑制剂，可将睾酮转化为雌二醇。在 TCGA 和 ER 乳腺癌队列中，该患者肿瘤中的表达在所有样本中的前 1.5%（图 2B）。因此，该患者的异常反应可能是由阿那曲唑引起的。另一名患者患有 KIT 外显子 11 缺失的胃肠道间质瘤，导致结构活跃的 KIT 亚型。该患者对靶向药物的反应更为明显（图 2C）。基因表达分析揭示的 KIT 和几种靶向酪氨酸激酶（KDR、FLT1 和 FLT3)）的高表达可能是异常反应的原因（图 2D）。这些目标的高表达与对这对的反应有关。

图2.信号通路中具有基因损伤特征的特殊反应者

免疫微环境

考虑到免疫监视在癌症中的作用，作者使用免疫肿瘤学基因表达谱和免疫组织化学检查了 ER 肿瘤中的免疫细胞浸润，并使用 TCGA 肿瘤作为对照。 ER 肿瘤中 B 细胞和活化自然死亡 (NK) 细胞的特征高于 TCGA 肿瘤（图 3A）。值得注意的是，新兴研究已将治疗反应与肿瘤浸润性 B 细胞和活化 NK 细胞丰度增加联系起来。

作者在研究一名转移性尿路上皮癌患者的特殊反应时发现了一种不寻常的免疫机制，该患者在化疗、放疗和手术失败后接受了免疫检查点抑制剂并产生了持续 7 个月的有效反应，但这一结果在只有 3% 的膀胱癌患者（图 3B）。该患者的肿瘤表达高水平的（编码目标 PD-1) 和（编码 PD-1 配体 PD-L1)）（图 3C）。它还含有大约 32 个含有 MDM2 和扩增子的 IFNG（编码干扰素-g；图 3D），这两个基因都以非常高的水平表达（图 3E）。免疫组织化学染色显示 CD3+ T 细胞丰度相对较低（图 3F，上图），但是与其他 ER 和 TCGA 样本相比，适度比例的肿瘤浸润淋巴细胞（表 S4)。CD3+ T 细胞通常产生干扰素-g。因此，作者使用原位 mRNA 杂交方法来研究是否高水平的 IFNG扩增可能导致 IFNG mRNA 在恶性膀胱细胞中高表达。事实上，IFNG mRNA 在恶性膀胱癌细胞和稀疏 CD3+ T 细胞中均强烈表达（图 3F，中图）。图 3F 中放大的 T 细胞，较低控制板）。干扰素-g在促进抗癌免疫方面发挥着重要而复杂的作用，其表达与对检查点阻断的有利反应相关，这种特异性反应的特征提供了潜在的解释。

图3.特殊反应者的免疫微环境

预测遗传学

作者定义了一类“预后遗传学”，其中包括具有遗传损伤的 ER 肿瘤，目前认为该肿瘤与良好的预后无关。尽管预后遗传学类别中的 ER 患者在一线治疗后也会复发，但他们在抢救治疗后的出色存活率可能是由其有利的预后基因组特征驱动的。

预后良好的遗传病变之一是靶向 DNA 复制聚合酶 ε 的突变，这是一种罕见的突变，存在于不到 1% 的神经胶质瘤中（在 398 例 TCGA 卵巢浆液性癌中未检测到）。 ER患者的长期生存可能反映了这种突变在其他癌症类型中的良好预后，可能涉及对突变新抗原的免疫识别。

复杂的ER机制

16 例 (62%) 1 级病例发生分子改变，可分为两种或多种 ER 类型。其中一个样本是 IVb 期子宫内膜癌（ ），用紫杉醇、卡铂和西罗莫司控制，诊断后存活 5.8 年（图 4A）。外显子组测序显示，靶向三种参与 DNA 修复的蛋白质——SLX4 和 WRN——的失活突变可能会使肿瘤对卡铂治疗敏感。此外，激活突变和灭活 PTEN 突变可以促进对 PI3 激酶/mTOR 信号传导的依赖性和对抑制剂的敏感性（图 4B）。肿瘤测序还揭示了由于 MLH1 甲基化和沉默导致的微卫星不稳定性 (MSI)（图 4C）。 MSI子宫内膜癌与相对有利的预后和丰富的免疫细胞微环境相关，正如在该ER肿瘤中所观察到的，这可归因于它们增加的突变负荷（图4D）。因此，该肿瘤表现出四种 ER 类型的特征，这可能单独或共同解释观察到的良好预后。

图4.特殊响应者表现出多类特征

参考文献：DA、N、T、KA、MF、AM、PW、Wang L、A、N、V、Piñeyro D、de M、M、Shen H、JC、R、LM、JV、PM、I , O'- G, Kohn EC, RF, J, S, L, Weil C, Chen AP, C, B, L, P, T, Hu J, DM, H, V, - J, J, K, EF ，JH，BA，常春藤SP，LM。的到 。细胞。 2020年11月1日6. pii: -6108(20)-8. doi: 10.1016 /ell.2020.10.01 5. PMID：.