国产抗血管生成药物在多瘤种的治疗现状与发展机遇

抗血管生成药物是恶性肿瘤不可缺少的治疗手段之一，但高昂的药价却让很多患者“难以承受”。生物仿制药的出现提高了患者对药物的可及性和可负担性。与原研药相比，生物类似药在质量、疗效、安全性等方面高度相似，价格相对更实惠，能够让更多患者得到及时有效的治疗。

博宇诺是绿叶医药集团控股子公司博安生物研发的贝伐单抗生物类似药。通过药学、非临床、临床研究各方面的完整证据链，充分证明博宇诺和阿瓦斯汀（贝伐单抗抗原研究药物）在一级和高级结构、理化性质、纯度、生物活性、非-临床药代动力学、药效学、毒理学特征、临床药代动力学特征、临床疗效和安全性高度一致。

6月5日，“博世纪中·诺无止境”博友诺全国上市发布会隆重举行。山东省肿瘤医院于金明院士、南京金陵医院秦树奎教授、哈尔滨血液肿瘤研究所马军教授、科学院肿瘤医院中医史元凯教授、北京大学国际医院梁军教授、解放军总医院江泽飞教授与天津市肿瘤医院郝继辉教授齐聚一堂，共同探讨抗血管生成药物治疗多发性肿瘤的现状与发展。有机会见证国产贝伐单抗博宇诺的上市。

博宇诺上市启动仪式

发布会伊始，山东省肿瘤医院于金明院士对博宇诺的成功上市表示热烈祝贺。2015年，国家发布的《生物类似药研发与评价技术指南》开启了我国生物类似药研发的新篇章；获批上市，开启了中国生物仿制药的元年。贝伐单抗作为一种抗血管生成靶向药物，广泛应用于多种肿瘤的治疗，被誉为肿瘤治疗的“三大革命”之一。且毒性作用较小，因此被临床业界高度评价为“最易配药”。虽然贝伐单抗已经纳入医保，

山东省肿瘤医院于金明院士

等同于阿瓦斯汀和高品质， 为抗血管生成治疗带来新选择

博宇诺是按照国际标准，完全按照国家发布的生物类似药相关指南研制的国产生物类似药。博安生物总裁兼首席运营官窦昌林博士回顾其研发过程，表示：“博诺生物仿制药走一条严谨的研发路径，通过制药、非临床、临床研究等环节，具有完整的证据链 全面论证了产品的一级和高级结构、理化性质、纯度、生物活性、非临床药代动力学、药效学、毒理学特征、临床药代动力学特征、临床疗效和安全性等。原药。

博安生物科技总裁兼首席运营官窦昌林博士

药物研究

在博诺的早期研发过程中，博安生物的研发团队与阿瓦斯汀进行了60多项药物对比研究，充分证实了博诺与阿瓦斯汀具有相似的药学特性和非临床特征。（图 1）.

图1. 博优诺的药物特性和非临床特性

药代动力学研究

在药效学、PK、毒代动力学和毒代动力学方面，博优诺和阿瓦斯汀也是生物类似药。一项针对健康男性受试者的关键研究表明， 和 的 PK 曲线高度相似，平均血浆浓度-时间曲线趋势相似，PK 相似性分析表明参数 AUC 和 Cmax 的几何平均比均在等效范围为 80% 至 125%（图 2）.

图2.博宇诺和阿瓦斯汀的PK特点相似

III期临床研究

为进一步探索博宇诺与阿瓦斯汀疗效和安全性的一致性，中国医学科学院肿瘤医院史元凯教授牵头开展了一项多中心、随机双盲、主动药物对照III期注册研究。

在这项研究中，600多名晚期非鳞状非小细胞肺癌（）患者随机接受4-6个周期的博优诺和阿瓦斯汀联合紫杉醇+卡铂化疗，随后接受博优诺维持治疗。研究的主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点是疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果显示，博宇诺组和阿瓦斯汀组的 ORR 分别为 48.5% vs 53.0%，ORR 比为 0.91， 90% CI 为 0.797-1.041，落在预设等效边界 0.75-1.33 内（图 3），中位 DOR 5.@ >6 个月 vs 5.7 个月（P=0.5079）（图 4），中位 PFS 为 7.2 个月 vs 7.@ >，分别）@7.1 个月（P=0.8116）（图 5），中位 OS 为 24.4 个月 vs 23.@ > 0个月（P=0.4792）（图6），两组无显着差异，支持临床“等效”。

和 的安全性相似，与研究药物相关的治疗期不良事件 (TEAE) 的发生率为 80.5% 和 84.3% (41.8% 和 45.8% 分别为 3 级及以上），49.2 个与研究药物相关的特别关注 AE % 和 53.5%，与研究药物相关的严重不良事件发生率分别为18.9%和16.6%（图6）。研究过程在两组中，免疫原性相似，抗药抗体发生率较低，无显着差异。

图3. 和 ORR 相似

图4. 和 的 DOR 相似

图5. 和 的 PFS 差不多

图6. 和 的 OS 差不多

图7. 博优诺和阿瓦斯汀的安全概况相似

作为博宇诺III期临床试验的首席研究员，石元凯教授对临床研究结果进行了详细解读。他说，“博诺和阿瓦斯汀的主要终点ORR和关键次要终点OS、PFS、DCR、DOR无显着差异，安全性和免疫原性相近。综合药学评价、非临床研究、临床 基于药代动力学、临床疗效、安全性和免疫原性等一系列研究，博优诺与阿瓦斯汀高度相似，博优诺的推出将为大量需要抗血管生成治疗的患者带来新的治疗选择，满足需求更多的药物。”

中国医学科学院肿瘤医院史元凯教授

同时，石元凯教授也对该研究给予了充分肯定，“博宇诺的Ⅲ期研究是目前我国晚期治疗领域贝伐单抗生物类似药样本量最大的研究。纳入转移灶和EGFR基因敏感突变，进行完整的数据分析和总生存期总结，客观真实地反映了中国晚期非鳞状非小细胞肺癌患者的抗血管生成和含铂化疗方案.该研究结果已被该杂志接受，预计近期发表，为广大临床医生提供重要的临床参考。”

据悉，基于与原研药阿瓦斯汀的高度相似性，博宇诺可根据《生物类似药相似性评价及适应症外推技术指南》逐步申请中国批准的阿瓦斯汀所有适应症，已获批国家药品监督管理局用于治疗晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌和转移性结直肠癌。

贝伐单抗是临床治疗多种肿瘤的重要策略

肿瘤血管生成是肿瘤生长、侵袭和转移的最关键因素。贝伐单抗可精准靶向VEGF，持续抑制肿瘤生长，抑制肿瘤血管生成，促进血管正常化，降低血管通透性，持续抑制肿瘤生长。

由于其独特的作用机制，贝伐单抗不仅可以与化疗药物联合使用以提高疗效，还可以与多种分子靶向药物和生物免疫药物联合使用。贝伐单抗作为抗肿瘤血管生成的重要药物之一，广泛用于转移性结直肠癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌等恶性肿瘤的肿瘤治疗。北京大学国际医院梁军教授表示，抗血管生成药物作用于肿瘤发生发展的全过程，在增强化疗疗效、延缓耐药等方面发挥重要作用。持续治疗和联合治疗的优化是下一步临床研究工作的重点。.

北京大学国际医院梁军教授

大会“高峰对话”环节，梁军教授主持。南京金陵医院史元凯教授、秦树奎教授、解放军总医院江泽飞教授、天津市肿瘤医院郝继辉教授等对贝伐单抗治疗多癌肿瘤特别感兴趣。该物种的临床应用提出了新的思路。

石元凯教授认为，对于驱动基因阴性的患者，免疫联合抗血管生成治疗是未来重要的研究方向；对于驱动基因阳性的患者，靶向联合抗血管生成治疗有助于提高疗效。因此，抗血管生成联合免疫治疗和靶向治疗将成为未来晚期非鳞状细胞癌患者治疗的重要策略，将为患者带来更好的远期效益。

秦树奎教授表示，肝癌是一种血管性肿瘤，血管靶向治疗在肝癌的治疗中发挥着重要作用。2007年，索拉非尼开启了肝癌抗血管靶向治疗的大门，如今肝癌的治疗有了更大的进展。在该研究中，阿特珠单抗+贝伐单抗的T+A方案，32项研究中的辛替利单抗+贝伐单抗均取得了成功。因此，未来肝癌的治疗也将更多地依赖抗血管生成疗法，而抗血管生成+免疫检查点抑制剂将是未来很长一段时间内的重要治疗方向。

江泽飞教授对博宇诺的上市表示祝贺，认为博宇诺III期研究的OS和PFS等效性进一步验证了生物等效性的效果。抗血管生成治疗在三阴性乳腺癌的后线、维持和新辅助治疗以及脑转移患者中的作用值得探索，期待博诺有更多的研究为未满足的人群服务满足患者临床需求，创造更多临床价值。

郝继辉教授表示，血管生成是肿瘤治疗的关键靶点和方向。抗血管生成疗法在各种肿瘤中取得了良好的效果。目前，胰腺癌领域的抗血管生成治疗效果并不理想，可能存在不依赖VEGF的血管生成通路。未来，不应丧失对胰腺癌抗血管生成治疗的临床信心。寻找用于疗效预测的生物标志物、靶向筛选治疗人群以及探索抗血管生成联合免疫治疗和化疗等策略将是未来发展的方向。

高峰对话

为广大癌症患者传递希望，点亮生命之光

多项研究证实了博优诺与阿瓦斯汀的高度一致性，有望为中国患者带来高质量的“另类”治疗选择。为帮助患者提高贝伐单抗治疗的可及性和可负担性，博安生物与北京康盟慈善基金会联合发起“博约诺患者救助计划”。该项目将于2021年6月在全国各地区启动，旨在为更多有需要的患者提供药物援助，有效减轻他们的经济负担。博安生物将无偿向北京康盟慈善基金会捐赠治疗药物博宇诺。

“博约诺患者救助项目”签约仪式

左：北京康盟慈善基金会副主席吴先飞先生

右：博安生物业务运营中心副总裁迟光明先生

会议最后，秦树奎教授做了总结。通过现场专家学者的分享，临床行业进一步了解了抗肿瘤血管生成的治疗策略和药物作用机制，也对贝伐单抗生物类似药的发展历程进行了深入的研究和了解。作为贝伐单抗生物类似药，与原研药高度一致，与许多临床数据保持相同或相似。感谢各位专家学者参与和见证博宇诺的推出。这是对博宇诺的肯定，也是对绿叶制药作为民族药企的肯定和支持。衷心希望博宇诺上线后能为患者提供优质的治疗选择。惠及广大患者。

南京金陵医院秦树奎教授