原发性肝癌的一线治疗方案（一）——原发性癌

原发性肝癌是我国第四大常见恶性肿瘤，也是癌症死亡的第二大原因。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和HCC-ICC混合型3种不同病理类型，其中肝细胞癌（HCC）占85%-90%。

在我国，肝癌的高危人群主要包括：乙型肝炎病毒（HBV）和/或丙型肝炎病毒（HCV）感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、长期食用被黄曲霉毒素污染的食物、患有由各种其他原因引起的肝硬化和肝癌家族史，尤其是 40 岁以上的男性，风险更大。

肝癌的治疗方法包括肝切除、肝移植、局部消融治疗、TACE、放射治疗、全身治疗等手段。然而，对于晚期肝癌患者，有效的全身治疗可以减轻肿瘤负担，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。但目前全身治疗效果仍不理想，患者可参加适当的临床研究。

姑息性一线和二线全身治疗的主要适应症是：

①有血管侵犯或肝外转移的CNLC IIIa、IIIb期肝癌患者；② CNLC IIb期肝癌患者，局部病变不适合手术切除或TACE；

③合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓；

④多次TACE后肝血管闭塞和/或TACE治疗后进展的患者。

相对禁忌症是：

1、 ECOG PS评分>2分，肝功能-Pugh评分>7分；

2、中度至重度骨髓功能障碍；

3、肝肾功能明显异常，如转氨酶（AST或ALT>5倍正常值上限和/或）胆红素显着升高>2倍正常值上限，血清白蛋白<28g/ L 或肌酐清除率 (CCr) < 50mL/min；

4、有感染、发热、活动性出血或肝性脑病。

肝癌的一线治疗选择包括：

(1）索拉非尼

索拉非尼对不同国家和地区、不同肝病背景的晚期肝癌患者具有一定的生存获益。通常推荐的用法是口服，一天两次；可用于肝功能-Pugh A级或B级的患者。与肝功能-Pugh B级相比，-Pugh A级患者的生存获益更显着。

应注意索拉非尼对HBV和肝功能的影响，建议全程管理基础肝病。最常见的不良反应是腹泻、体重减轻、手足综合征、皮疹、心肌缺血和高血压，一般发生在开始治疗后的 2-6 周内。

(2）乐伐替尼

乐伐替尼适用于肝功能-Pugh A级不可切除的CNLC IIb、IIIa、IIIb期肝癌患者。其一线治疗效果不逊于索拉非尼，HBV相关肝癌具有更好的生存获益。该药已获批用于肝功能-Pugh A级晚期肝癌患者。用法：体重≥60kg 12mg，口服，一日一次；体重<60kg 8mg，口服，一天一次。常见不良反应有高血压、腹泻、食欲下降、乏力、手足综合征

综合征、蛋白尿、恶心和甲状腺功能减退。

(3）程序

该方案在我国获批用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌。

肝癌的二线治疗选择包括

(1）瑞戈非尼

瑞戈非尼被批准用于先前接受过索拉非尼治疗的 CNLC IIb、IIIa 和 IIIb 期肝细胞癌患者。用法为，一日一次，连服3周，停服1周。在我国，初始剂量可以80mg一次或一天一次，根据患者耐受情况逐渐增加。常见的不良事件是高血压、手足皮肤反应、疲劳和腹泻。

（2）美国 FDA 批准纳武单抗（）和派姆单抗（）用于既往索拉非尼治疗后进展或不能耐受索拉非尼的肝癌患者。

（3）美国FDA批准卡博替尼用于一线全身治疗后进展的肝癌患者，雷莫芦单抗用于血清AFP水平≥/mL的肝癌患者的二线治疗。

（4）2020年3月4日， （商品名：）获国家药监局正式批准用于以索拉非尼和/或含草酸治疗铂类系统化疗的晚期肝细胞癌患者。

这是一项全球多中心III期临床研究，旨在评估 + （即T + A方案）与标准疗法对不可切除肝细胞癌患者一线治疗的疗效和安全性。患者以 2:1 的比例被随机分配接受静脉注射阿特珠单抗 1200 mg + 贝伐单抗 15 mg/kg 每 3 周一次静脉注射，或索拉非尼 400 mg 每天两次口服，直到没有临床益处或不可接受的毒性发生。

在2019年ESMO-ASIA大会上，150项研究结果显示，与索拉非尼相比，阿特珠单抗+贝伐单抗（T+A方案）可显着提高晚期不可切除肝细胞癌的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）患者中，联合组和索拉非尼组的中位OS未达到，分别为13.2个月（HR=0.58，P=0.0006)@ >，中位 PFS 为 6.8 个月和 4.3 个月（HR=0.59，PFS）<0.0001)，降低 41%疾病进展和死亡。

在 2020 年 5 月 14 日的《新英格兰医学杂志》上，完整的研究数据正式公布：与索拉非尼相比，“T+A”免疫治疗组合显着延长了患者的 OS 和 PFS 数据，12 个月的生存期“T+A”免疫联合治疗组患者发生率为67.2%。预期反应时间大于 6 个月的患者在“T+A”组中占 87.6%，在索拉非尼组中占 59.1%。

此外，该试验共纳入501例之前未接受过全身治疗的不可切除HCC患者，其中中国患者194例（全球研究137例，中国扩展队列57例），133例患者随机接受“T+ A"方案治疗，61例患者接受索拉非尼治疗。中国亚组结果显示，“T+A”可能更适合中国患者。具体数据显示，在患者总体乙肝感染率较高、大血管浸润/肝外转移、甲胎蛋白≥/ml等预后不良因素较高的情况下，中国亚组患者OS的HR值0.@ >44，患者6个月生存率达到86.6%，这意味着疗效优于试验的总体人群。在安全性方面，与全球人口一致。

2020年3月24日，美国国家综合癌症网络（NCCN）肝癌指南更新，首次将“T+A”方案纳入一线推荐首选方案。欧洲医学肿瘤学会（ESMO）指南也将正式更新相关建议。2020年新版《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》也将“T+A”方案列为1A类专家推荐方案，作为最新一线治疗策略用于临床选择，这将很快正式宣布。

“T+A”方案在中位总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面优于索拉非尼。这是十多年来第一个显示 HCC 患者的 OS 比索拉非尼显着改善的 III 期随机试验。