近年来，靶向治疗作为驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌

近年来，靶向治疗已成为驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗方法。初步研究证实，奥希替尼可以克服对第一代或第二代药物耐药的患者。那么第三代药物奥希替尼能不能直接带到前线使用呢？

第一代：吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（）、埃克替尼（）；

第二代：阿法替尼（）、达克替尼（）；

三代：奥奇替尼（）、阿美替尼（）。

研究 1：奥希替尼 VS 第一代 EGFR-TKI 耐药继以第三代 EGFR-TKI

2019年ESMO大会上公布了一项大型、国际、双盲、III期临床试验（研究）的结果，该试验评估了奥希替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性EGFR突变。

该研究包括 556 名患有 EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌患者。所有患者随机分为两组，接受奥希替尼（n=279）、吉非替尼/厄洛替尼（n=277））治疗，入组患者均为EGFR外显子19缺失突变或EGFR突变.

临床数据

入组人群的特点是： 62% 的患者是亚洲人；34%的患者有吸烟史；8% 的患者在入组前就有脑转移；63%的患者携带外显子缺失突变，37%的患者携带EGFR突变。

两组（奥希替尼组VS吉非替尼/厄洛替尼组）的中位无进展生存期（mPFS）：18.9个月VS 10.2个月。此外，数据显示，仍然维持奥希替尼治疗三年的患者比例为28%，而对照组继续接受吉非替尼/厄洛替尼治疗三年的患者比例仅为9%，这意味着一线接受奥希替尼治疗后，近30%的患者PFS超过3年。

两组（奥希替尼组VS吉非替尼/厄洛替尼组）的中位总生存期（mOS）：38.6个月VS 31.8个月。奥希替尼组47%的患者接受了二线治疗（如化疗等），31%的患者未接受其他二线治疗，22%的患者在切割时未达到OS关闭数据已发布；而对照组中，约30%的患者接受了二线奥希替尼治疗，30%的患者未接受二线治疗，5%的患者未达到OS，35%的患者接受其他二线治疗（如化疗等）。

不良反应

两组（奥希替尼组VS吉非替尼/厄洛替尼组）≥3级不良反应发生率为18%（51例）VS 29%（79例）。

研究2：第一代EGFR-TKI耐药后直接使用第三代EGFR-TKI

2019 年世界肺癌大会 (WCLC) 的总结包括一项针对中国患者的研究结果。该研究分析了2015年1月至2018年12月一线使用第一代EGFR-TKI耐药后序贯三代TKI奥希替尼的患者情况，即“1+3”模型的结果分析。

该研究共包括 117 名患者，其中 96 名阳性，21 名阴性或未知。

临床数据

结果显示，突变患者的中位总生存期（OS）达到58个月，而无突变患者的OS仅为28.3个月（P<0.001）这说明“1+3”的生存时间可以达到接近5年，但是这种模式依赖于阳性检测，不适合阴性患者。“1+3”对人群筛查非常讲究。中位VS非突变患者位无进展生存期（PFS）没有差异。

此外，脑转移患者和非脑转移患者的中位OS分别为58个月VS 54.8个月；中位 PFS 为 11.8 个月 VS 9.1 可能与 穿透大脑的能力有关。

研究3：原发性突变与EGFR敏感突变相结合：选择1代或3代EGFR-TKI

2018年，《肺》发表了一项研究结果，回顾性分析了一代或三代EGFR-TKI对20号插入突变和EGFR敏感突变组合患者的治疗效果。

临床数据

该研究共筛选了 5,900 名 EGFR 突变患者。

最终，61 名患者同时具有原始第 20 号插入突变和敏感突变（约占所有 EGFR 突变患者的 1%）。在这些患者中，31 名患者可以进行生存分析。

数据显示，两组（奥希替尼组VS第一代EGFR-TKI组）的中位无进展生存期（PFS）分别为18.0个月VS 1.2个月；中 总生存期 (OS) 为 25.1 个月 vs 17.3 个月。

图例：奥希替尼组 VS 第一代 EGFR-TKI 组治疗原发性突变和 EGFR 敏感突变晚期非小细胞肺癌的 PFS

图例：奥希替尼组VS第一代EGFR-TKI组治疗原发性突变和EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌OS

研究 4：继第三代 EGFR-TKI 之后的第二代 EGFR-TKI

（1） 2018年10月19日，勃林格殷格翰公布了一项研究结果。EGFR阳性患者一线接受阿法替尼耐药后，阳性患者继续接受奥希替尼治疗。

研究结果显示，中位治疗时间（TOT）达到27.6个月，表明50%的患者可以坚持治疗27.6个月以上。这种治疗顺序可以有效延缓化疗，为患者带来持久的益处。

（2）在CSCO 2019会议上，周才存教授报告了该研究的总生存期（OS）和中位治疗时间（TOT）数据。

总人群的中位OS为41.3个月，中位TOT为28.1个月；2年生存率为80%；

在不同的患者亚组中，奥希替尼与阿法替尼的序贯治疗也显示出显着获益，尤其是外显子19突变的患者亚组，中位OS​​为45.7个月，中位TOT为30.6 个月；

对亚洲患者亚组的分析发现，对于EGFR突变的亚洲非小细胞肺癌患者，阿法替尼继奥希替尼的中位TOT为46.7个月，近4年。

总结

1、 直接使用第三代EGFR-TKI药物奥希替尼比使用第一代EGFR-TKI药物然后使用第三代药物具有更低的疾病进展风险和更长的靶向治疗时间。

2、对于原发性突变合并EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌，首选第三代EGFR-TKI药物奥希替尼。

3、 一线靶向药物耐药后，可积极进行基因检测。如果发现敏感位点突变，可以使用或组合另一种靶向药物，也有机会重复使用上一代靶向药物，无限序列，将利益最大化。