2017年2月抗体药物中仅有27个靶点（上）

目前，获批的抗体药物中只有 27 个靶点。其中，TNF-α、VEGF/、HER2、CD20、PD-1/PD-L1等5个热门靶点合计占据72%的市场份额，位居前五。

近年来，免疫检查点阻断已成为免疫治疗中最前沿的技术之一，针对PD-1/PD-L1和CTAL-4的免疫检查点也备受关注。

1、TNF-α

肿瘤坏死因子（ ，TNF）主要由巨噬细胞、NK细胞和T淋巴细胞产生。 TNF-α主要由活化的单核细胞/巨噬细胞产生，在炎症反应、免疫激活、细胞生长和肿瘤免疫等生理过程中起关键作用。目前有7种抗体药物和3种靶向TNF-α的融合蛋白药物用于治疗自身免疫性疾病。美国上市的TNF-α靶向大分子抑制剂主要有修美乐（阿达木单抗）、白血病（英夫利昔单抗）、恩布雷尔（依那西普）、（赛妥珠单抗）抗）和（戈利木单抗）。

（阿达木单抗）：

艾伯维（）推出了一种完全人源化的单克隆抗体，用于治疗类风湿性关节炎 (RA)、强直性脊柱炎和银屑病。 2017年，修美乐以184亿美元的销售额成为世界药品之王。 2017年2月，安进的同类药物被欧洲药品管理局（EMA）科学咨询委员会推荐批准。

喜欢（英夫利昔单抗）：

默克强生推出的嵌合单克隆抗体主要用于治疗中重度活动性类风湿性关节炎、中重度活动性克罗恩病、瘘管克罗恩病等强直性脊柱炎和银屑病。雷克在美国以外的专利已经到期，在美国的专利也将于2018年9月到期。其同类药物和辉瑞的同类药物均获得FDA批准。

（依那西普）：由辉瑞（）开发并由辉瑞（）和安进（）共同销售的一种融合蛋白肿瘤坏死因子 α（TNF-α）抑制剂，用于治疗自身免疫性疾病。首个获批用于治疗中度至重度类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的 TNF-α 拮抗剂。 2012年10月，恩利在美国涉及制备方法、成分、工艺的专利已经到期。恩利的使用方法和配方专利将分别于2019年8月和2023年2月到期，产品专利保护期限维持至2028年。但恩利在欧盟、日本和加拿大等国家的专利于2015年到期。由韩国开发生物制药公司 ( ) 是 首个获得欧盟批准的生物仿制药。

（赛妥珠单抗）：UCB 上市的聚乙二醇化人源化抗原结合片段，用于治疗强直性脊柱炎、克罗恩病、银屑病和类风湿性关节炎。 2016 年销售额约为 13 亿欧元，美国和欧盟的专利将于 2024 年到期。

（戈利木单抗）：强生公司第一个也是唯一一个皮下自我注射剂型的全人源单克隆抗体，每 4 周给药一次，用于溃疡性结肠炎 (UC) 患者的中度至重度活动维持治疗。 2017 年销售额为 1 美元8.33 亿美元。

2、VEGF/

血管内皮生长因子( , VEGF) 是一种血管内皮细胞特异性结合肝素的生长因子，直接作用于血管内皮细胞，促进血管内皮细胞增殖，诱导血管生成。 VEGF与血管内皮细胞上的受体( )结合后，可通过细胞内信号转导系统诱导血管生成。通过与VEGF或β结合，可抑制信号通路的转导，从而抑制肿瘤血管生成。如果没有足够的营养供应，肿瘤的生长和转移就会受到抑制。

（雷珠单抗）：

罗氏/诺华推出了针对血管内皮生长因子 (VEGF) 的人源化单克隆抗体，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性 (AMD)。 2016 年销售额为 3 美元2.4 亿美元，2017 年销售额为 3 美元3.2 亿美元。

（贝伐单抗）：

罗氏推出了一种结合并抑制 VEGF 的重组人源化单克隆抗体。它是 FDA 批准的第一个抑制肿瘤血管生成的药物，用于治疗各种癌症。由于其成分与雷珠单抗相同，作用机制相似，因此还可用于治疗老年性黄斑眼病。 2016 年销售额为 67.8 亿瑞士法郎，2017 年为 68.88 亿瑞士法郎。

（雷莫芦单抗）：

礼来公司推出的靶向VEGF-R2的全人源单克隆抗体，用于治疗晚期转移性胃癌或胃食管结合部腺癌、晚期转移性非小细胞肺癌和转移性结直肠癌。它是第一个在欧盟获批的胃癌二线治疗药物。此前，欧洲药品管理局 (EMA) 的孤儿药品委员会 (COMP) 已授予用于治疗胃癌的孤儿药地位。 2014年上市，2016年销售额达到6.1亿美元，2017年达到7.58亿美元。

（阿柏西普）：人血管内皮生长因子（VEGF）受体1和2胞外结构域和人免疫球蛋白（IgG1）@与>的可结晶片段（Fc）融合的重组融合蛋白，是一种新型VEGF玻璃体内注射用抑制剂，2011年11月在美国获批用于治疗新生血管性（湿性）老年性黄斑变性（AMD），2014年在欧盟获准上市，用于注射治疗黄斑水肿分支视网膜静脉阻塞（BRVO），其全球销售额自2012年以来持续上升，2016年达到$51.$95亿，其中美国销售额为$33.$23亿，美国以外销售额为$1 8.72 亿美元。2017 年全球销售额为 5 美元9.29 亿美元。

（康柏西普）：康宏药业于2013年推出的我国首个具有完全自主知识产权的治疗性生物制品Ⅰ类新药，是一种VEGF受体与人免疫球蛋白Fc段基因重组的阿柏西普融合蛋白，具有一定的应用价值。结构与阿柏西普相似，主要用于治疗湿性老年性黄斑变性。 2014 年至 2016 年的销售额分别为 0.74 亿、2.67 亿和 4.76 亿。同时，该产品也成为国内首个获美国FDA批准进行直接III期临床试验的新药。

( )：诺华公司推出的一种人源化单链抗体片段 (scFv)，可抑制 VEGF-A 的所有构象。根据最新的临床试验数据，相比，它在剂量上更有优势：每季度一次，每八周一次。 2014 年和 2015 年，诺华公司开始了两项针对湿性 AMD 的 III 期临床试验。同时，诺华也在进行治疗糖尿病黄斑水肿（DME）的III期临床试验。根据进展，该产品预计2018年提交上市申请，有望成为重磅产品。

和（VEGF和Ang2双特异性抗体）：

两者都是通过技术为罗氏生产的抗 Ang-2/VEGF 双特异性抗体。目前正在进行湿性 AMD 和 DME 的 II 期临床试验。一项针对结直肠癌的 II 期临床试验正在进行中。在 2016 年美国视网膜专家协会 (ASRS) 会议上，一位研究人员展示了尽管使用抗 VEGF 药物治疗持续性湿性 AMD 患者的 I 期临床数据。该试验分为单剂量治疗阶段和多剂量治疗阶段（每月一次，为期三个月）。

3、HER-2

人类表皮生长因子2（-2，HER-2），类似于EGFR，HER家族成员，通过激活信号通路Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK，或PI3K/Akt /mTOR ，促进细胞生长和增殖。HER-2是乳腺癌的重要生物标志物，如果患者HER-2阳性，可作为乳腺癌的药物治疗靶点。

赫赛汀（曲妥珠单抗）：

罗氏用于治疗HER-2阳性乳腺癌和HER-2阳性转移性胃癌的人源化单克隆抗体，2016年全球销售额7瑞士法郎0.14亿瑞士法郎，是全球首个赫赛汀与 ( ) 合作开发并于 2013 年 11 月获得印度药品监管机构批准的生物类似药。

（帕妥珠单抗）：

与赫赛汀不同的是，罗氏推出的另一种靶向 HER-2 的人源化单克隆抗体是第一个被称为“HER 二聚化抑制剂”的单克隆抗体。通过与 HER-2 结合，它阻断 HER-2 与其他 HER 受体的异二聚化，从而减缓肿瘤生长。罗氏的最新研究表明，与赫赛汀和 HER2 阳性早期乳腺癌化疗相比，基于帕妥珠单抗的治疗可降低浸润性癌症复发的风险。 2016 年销售额为 18.46 亿瑞士法郎，2017 年为 21.96 亿瑞士法郎。

(T-DM1）@>:

(ado-)是罗氏公司推出的靶向HER-2的人源化抗体-药物偶联物，由人源化抗HER2 IgG1、曲妥珠单抗和微管抑制剂DM1组成，通过稳定的硫醚接头MCC共价连接，用于治疗患者对于晚期（转移性）乳腺癌 (ADC)，2016 年销售额为 8.31 亿瑞士法郎，2017 年销售额为 9.14 亿瑞士法郎。

4、CD20

它是一种配体未知的细胞表面分化抗原，仅在前B细胞和成熟B细胞表面表达。观点。白血病和非霍奇金淋巴瘤是临床常见的血液系统和淋巴系统恶性肿瘤，其中 85% 来源于 B 细胞。它们比实体瘤更容易接触抗体，因此抗体药物的疗效更好。 CD20 mAb具有多种抗体作用机制，包括补体依赖性细胞毒性（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和诱导肿瘤细胞凋亡。

利妥昔单抗（）：

罗氏公司推出的首个治疗肿瘤的人鼠嵌合单克隆抗体可特异性结合CD20抗原。用于治疗滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤（ ）等，是世界上最畅销的单克隆抗体之一。 2016 年全球销售额为 73 亿瑞士法郎，2017 年为 73.88 亿瑞士法郎。

（奥法木单抗）：

葛兰素史克与共同研发推出的首个全人源化CD20单克隆抗体，作为第二代抗CD20单克隆抗体的代表，于2010年在欧洲获批上市，2014年获美国FDA批准用于慢性淋巴细胞白血病的治疗。 2015年6月，诺华以160亿美元收购葛兰素史克的肿瘤业务，并于2016年获得FDA联合氟达拉滨（）和环磷酰胺（）用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。批准。其 2016 年的全球销售额为 0.46 亿美元。

（维妥珠单抗）：

公司研发的第二代人源化CD20单抗目前处于II期临床试验阶段，用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）和自身免疫性疾病，与利妥昔单抗相比，在达到相同疗效的同时，剂量更低并且安全性更好。

()：罗氏公司推出的第三代CD20单克隆抗体，是首个用于治疗慢性淋巴细胞白血病和复发或难治性滤泡性淋巴瘤的糖基化II型抗CD20单克隆抗体。与利妥昔单抗相比，疾病无进展生存期显着延长，FDA授予该药“突破性疗法”称号。该药2016年全球销售额1.96亿瑞士法郎，同比增长52%，2017年销售额2.78亿瑞士法郎，同比增长41%。有望替代利妥昔单抗，成为新一代重磅药物。

5、EGFR

表皮生长因子受体 (EGFR) 是一种糖蛋白，是 HER 表皮生长因子受体家族的成员。它广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、神经胶质细胞和角质形成细胞的表面。 EGFR介导的信号通路在细胞生长、增殖和分化等生理过程中发挥着重要作用。它的突变导致EGFR的过度表达和持续激活，因此细胞无限期和不受控制地分裂，导致肿瘤形成。靶向EGFR的抗体可以与EGFR的胞外配体结合域结合，从而阻断EGFR介导的信号通路，抑制肿瘤细胞的分裂和生长。

爱必妥（西妥昔单抗）：公司与百时美施贵宝联合开发的嵌合IgG1单克隆抗体，可竞争性结合EGFR胞外域，用于治疗转移性头颈癌、非转移性头颈癌、转移性头颈癌结直肠癌、非小细胞肺癌等。2016年全球销售额达到8.8亿欧元。

（帕尼单抗）：安进公司推出的全人源化单克隆抗体，对EGFR具有高亲和力，用于治疗转移性结直肠癌，是首个结直肠癌生物靶点治疗性生物制剂，具有比西妥昔单抗更好的免疫耐受性。 2016 年全球销售额达到 6.1 亿美元，2017 年销售额为 6.42 亿美元。

（耐西妥珠单抗）：礼来公司于2015年11月推出的人源化单克隆抗体，获批用于治疗转移性鳞状非小细胞肺癌。

6、PD-1/PD-L1

PD-1 (1)，程序性死亡受体，是 CD28 超家族的成员，与 ICOS 也是同一家族的成员。 PD-1是一种重要的免疫抑制性跨膜蛋白，表达于细胞表面。靶向PD-1的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病和器官移植存活方面具有重要意义。 PD-1有两个配体，PD-L1（又称or B7-H1）@>和PD-L2（又称or B7-DC），PD-L1比PD-L2表达更广泛，主要在造血和非造血细胞（包括上皮细胞、血管上皮细胞、基质细胞等）中，由促炎细胞因子（包括 I 型和 II 型、TNF-α 和 VEGF）在肿瘤微环境中诱导表达，肿瘤细胞可以表达 PD-L1 或 PD-L2。这两种配体与 PD-1 的结合减少了 TCR 通路下游的激活信号，以及 T 细胞活化和细胞因子的产生。因此，抑制 PD-1 通路将加速和加强自身免疫。

PD-1/PD-L1 目标具有无限潜力。 PD-1/PD-L1等药物用于多种适应症，多种联合治疗齐头并进。市场表现也一再超出咨询机构的预测。 - 和 都针对 PD-1 蛋白，而 、/ 和 则针对 PD-1/PD-L1 信号通路中的互补 PD-L1 蛋白，该蛋白广泛表达于各种表面体内的免疫细胞和癌细胞。

2014年7月，百时美施贵宝PD-1单克隆抗体获准在日本上市，用于治疗晚期黑色素瘤。这是世界上第一个抗PD-1药物。同年12月获准在美国上市。目前获批用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、MSI-H/dMMR转移性结肠癌和肝细胞癌等9个适应症的治疗。

2015-2017 年销售额（日本以外）分别为 9.82 亿美元、37.74 亿美元和 49.48 亿美元。默克公司2014年9月获美国FDA批准，是首个在美国上市的PD-1单克隆抗体，可抑制PD-1通路，从而激活人体T细胞杀伤肿瘤细胞。目前获批用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、局部晚期或转移性尿路上皮癌、MSI-H/dMMR实体瘤和胃癌等7种疾病适应症。 2015-2017 年的销售额分别为 5.66 亿美元、14.2 亿美元和 38.9 亿美元。

罗氏 () 于 2016 年 5 月获 FDA 批准用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌 (mUC) 和非小细胞肺癌的二线治疗 ()。通过阻断 PD-1/PD-L1 通路的相互作用，帮助人体免疫系统对抗癌细胞。它是第一个PD-L1免疫治疗抗体药物。售价$12.$50,000/月使用，上市4个月销售额7700万美元，2016、2017年销售收入达到1.57、@ >4.77 亿瑞士法郎。

由德国默克公司和辉瑞公司联合开发的PD-L1抗体（ ）于2017年3月获得美国FDA批准，用于治疗一种罕见的皮肤癌——默克尔细胞癌（MCC）。这是首个治疗 MCC 的 PD-1 药物。

也被批准用于治疗尿路上皮癌。阿斯利康 () 是一种直接靶向 PD-L1 的人单克隆抗体，可阻断 PD-L1 与 T 细胞上的 PD-1 和 CD80 的相互作用。该药于2017年5月获得美国FDA加速批准，用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌和局部晚期、不可切除的非小细胞肺癌（）患者。

7、@>其他目标

IL-2/IL-2R

白细胞介素（2），又称T细胞生长因子，可激活T细胞。IL-2R是IL-2的受体，在机体复杂的免疫网络中起中枢调节作用。在诱导和激活机体的免疫反应、免疫调节和抗肿瘤免疫方面具有重要作用，如果IL-2/IL-2R过表达，会引起过度的免疫反应和免疫排斥反应，如肾移植后的免疫排斥反应反应。通过靶向药物，抑制IL-2/IL-2R的活性，不激活免疫细胞，减少对移植异体器官的排斥。诺华公司的巴利昔单抗（速雷）是一种嵌合单克隆抗体，可以特异性抑制由T细胞介导的免疫反应，抵抗排斥反应，用于预防和减少器官移植后的急性排斥反应。

CTLA-4

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（T - -4，CTLA-4），一种表达于活化的CD4+和CD8+ T细胞上的跨膜受体，是一种白细胞分化抗原，与T细胞表面共-刺激分子受体（CD28） 具有同源性，并与相同的配体 B7-1/B7-2 结合。CTLA-4 可以平衡 CD28 介导的信号传导并防止淋巴细胞过度激活。部分批准的检查点抑制剂是 - 's CTLA-4 mAb（易普利姆玛），2011年获批用于转移性/不可切除的黑色素瘤，2015年10月扩大用于黑色素瘤的治疗，2017年第一季度，该药销售额约3.3亿美元。

(前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9）是前蛋白转化酶家族的成员，可分泌到血液循环中，通过结合和内吞作用降低细胞表面低密度脂蛋白受体(LDLR)的数量，从而促进低密度脂蛋白（LDL）的积累，介导LDLR降解，可提高血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）水平，市场普遍认为LDL-c为主要风险因素心血管疾病（CVD）。目前获批的两种抑制剂分别是：安进（）和赛诺菲/再生元（/），它们是结合并禁用它的单克隆抗体制剂。2017年3月，来自三期临床试验的数据证实，抑制剂确实可以降低心血管疾病（如心脏病和中风）的风险。

CGRP降钙素基因相关肽（-Gene）是产生痛觉的物质之一。当在神经附近释放时，会产生疼痛信号。一些研究表明，服用CGRP的患者会出现偏头痛，这也证实了CGRP在偏头痛中的作用。最近的研究发现，偏头痛是一种神经系统疾病，大脑中感知疼痛的神经网络异常激活，导致头痛。

's 是一种完全人源化的单克隆抗体，可有效且特异性地与人体内的 CGRP 受体结合。目前，美国FDA已受理安进提交的上市申请。

IgE

奥马珠单抗用于治疗哮喘、荨麻疹、湿疹等过敏性疾病，是一种重组人源化抗IgE单克隆抗体。与游离IgE结合可显着降低游离Ig水平。细胞、肥大细胞和树突状细胞上的IgE高亲和力受体可有效阻止炎症介质的释放，从而阻止哮喘的发生和发展。罗氏的奥马珠单抗 2017 年销售额为 1 瑞士法郎7.42 亿。

补体蛋白 C5

依库珠单抗是唯一用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）的药物，通过抑制终末补体蛋白C5来减少溶血、血红蛋白尿和输血，提高患者的生活质量。

整合素-α

那他珠单抗，一种治疗多发性硬化症的药物。那他珠单抗于 2004 年 11 月获准早期上市，但由于罕见的不良反应“进行性多灶性白质脑病”（PML）于 2005 年 2 月被撤回。由于迫切需要治疗该疾病，FDA 于 2006 年 6 月根据风险最小化协议批准了再营销。

β-淀粉样蛋白

由β-淀粉样蛋白（Aβ）在大脑中积累引起的老年斑是阿尔茨海默病（AD）的特征性病理变化之一。 Aβ本身也能形成自由基损伤神经元，引起细胞损伤，细胞凋亡在AD疾病的神经元丢失中起重要作用。 Aβ可作用于脾神经元末梢，通过抑制胆碱摄取减少乙酰胆碱合成，减少海马和皮质脑切片乙酰胆碱的释放。

来自公众号：看差价福利：三天收集40个PPT电子版

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