靶向治疗再挑战靶向药（TKI）再患者生机

多年来，肿瘤治疗方案常规序贯给药，二线和三线方案在一线方案进展后相继进行。这种用药方式容易出现后期疗效差的缺点。近期发布的“再挑战”药物，或将成为后期一线无有效选择的患者的抢救措施。

“再挑战”，顾名思义，就是对过去使用过的有效药物进行再利用。这种方法也被大量临床数据所证明。这种有趣的治疗方式，类似于轮换/交叉，在适当的时候最大限度地提高了药物的可用性和临床效益。靶向、免疫 PD1 和化疗都有重新挑战的报道，但也存在差异。今天小编就带大家看看新的治疗方法。

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再次挑战靶向治疗

靶向药物（TKI）的再挑战 目前，EGFR和ALK靶点的报道较多。病例和临床研究支持 TKI 再激发对多线治疗失败的患者有效。但是，TKI再挑战的适用人群非常特殊。下面详细介绍一下哪些人群可以尝试TKI再挑战。

1.多次治疗体能不佳，无法耐受化疗，5线奥希替尼再次挑战成功

一名 73 岁的晚期肺腺癌脑转移女性患者，在吉非替尼治疗 1 年半后出现进展，出现突变，并接受了奥希替尼治疗。 3年后原发肿瘤增大，先后给予多西他赛+赛吉奥、培美曲塞治疗。随后，患者出现左手麻木、头晕、体能下降等症状（PS3），严重脑转移。

经过考虑，该患者接受了奥希替尼再激发治疗。 2周后症状消失，体能恢复到1，肿瘤缩小。

2.以前有效的 TKI 治疗，穿插其他治疗后进展的患者

①奥希替尼再激发研究：9个月生存期，逆转后难治性患者

最近发表在《肺》杂志上的一项研究回顾性分析了 2016 年 6 月至 2018 年 4 月在日本使用晚期奥希替尼的患者，包括具有/合并继发性突变的病例。 17例首次对奥希替尼耐药的患者在接受化疗后再次进展，随后接受了奥希替尼治疗。既往治疗线的中位数为 5，6 例患者 PS≥2。初始使用奥希替尼和再次使用之间的中位间隔为 5.9 个月。

结果显示，15 名可评估患者再次接受奥希替尼治疗的 ORR（客观缓解率）为 33%，DCR（疾病控制率）为 73%。中位 PFS 为 4.1 个月，中位 OS 为 9 个月。

从散点图中，第一次反应与奥希替尼再次激发的疗效之间存在中强相关性（r=0.585）。但是，第一次反应的 PFS，长度间隔治疗线数和间隔治疗线数与再激发疗效无关。

②ALK病例：布加替尼后线再次挑战，脑转移控制稳定

一名 46 岁女性晚期肺腺癌 ALK+ 患者接受贝伐单抗联合化疗，评估为 PR 部分缓解。患者在复发后接受克唑替尼治疗，并表现出持续的 PR。很快，CNS（中枢神经系统）转移出现，患者接受了全脑放疗和立体定向放疗。随后，患者进入ALTA试验，接受二代TKI布加替尼()并获得PR。

之后，患者因下胸椎出现新转移而出现截瘫。经第三代TKI劳拉替尼治疗后，患者神经功能迅速好转，最终鞘内病灶完全缓解，颅内症状稳定。但中枢神经系统再次进展，患者出现头晕，接受艾乐替尼治疗，完全缓解持续1年多，再次出现多处脑转移。

由于没有更好的选择，患者再次接受布加替尼治疗。转移灶消失，症状消失，无布加替尼相关副作用。

左图为 2018 年 11 月检查时发现的新颅内病灶。右图为 再次给药 3 个月后颅内转移灶消失。

③阿法替尼再激发：再激发与初始TKI间隔时间越长，PFS趋势越长

在日本进行的一项前瞻性研究纳入了在第一代或第二代 EGFR-TKI 失败后化疗进展的阴性晚期患者，并接受了阿法替尼的再次给药。该患者之前接受过治疗的中位数为 3。

共分析了 12 名患者，ORR 为 17%，DCR 为 84%，中位 PFS 为 4.2 个月，中位 OS 接近一年（11.6 个月）。研究分析两种TKI的使用间隔是否影响疗效，以9.6个月为界：对于间隔>9.6个月的患者，再挑战患者的中位PFS呈趋势延长时间（5.4m vs 3.6m），说明穿插化疗时间越长可能是TKI再敏化的因素之一。

3.因不良反应停药，如无其他有效方案，可对症治疗后再尝试挑战

TKI出现严重不良反应停药后，对症治疗后，如果没有其他更好的治疗方案，仍可再次尝试TKI，但必须慎用并密切观察，否则应慎用TKI减少。

①EGFR病例：奥希替尼引起的间质性肺炎，激素控制后的挑战

一名 62 岁男性晚期肺腺癌患者，阳性，之前接受过五线治疗（三线化疗、厄洛替尼和阿法替尼），检测到突变，并接受了奥希替尼治疗。治疗后，虽然肿瘤缩小，但咳嗽加重，CT怀疑与治疗有关的间质性肺病，因此停用奥希替尼。患者给予泼尼松龙治疗，两周后控制稳定，但肿瘤进展。

应家属及患者要求，再次使用奥希替尼40mg/天（减半剂量），肝转移得到控制，未发生间质性肺病。

图A显示奥希替尼治疗后的磨玻璃样变性；

图B为奥希替尼停药后间质性肺炎的缓解情况；

图C显示扩大的肿瘤肝转移；

图D显示奥希替尼联合激素治疗后肝转移灶减少；

图E显示奥希替尼3个月后原发肿瘤控制稳定，无间质性肺病。

②ALK病例：艾乐替尼致多形红斑，对照后激发

一名 36 岁女性晚期肺腺癌患者，ALK 重排阳性，在多线治疗进展后接受了艾乐替尼。 11 天后出现严重的多形性红斑，用诺氟沙星和皮质类固醇治疗，停用艾乐替尼。经过7周的积极治疗，病情稳定。但患者出现脑部及淋巴结转移，因此接受了伽玛刀和化疗，但效果不佳。

随后，患者参加了艾乐替尼再激发试验，并联合 10 mg 泼尼松龙。艾乐替尼的给药剂量为前两天每天一次 20 mg，第 3 天和第 4 天每天两次 20 mg，第 5-7 天每天两次 80 mg，逐渐增加直至每天两次。患者全程未出现皮疹，肿瘤控制良好。

4.动态监测发现敏感突变位点复发，对TKI重新敏感的患者

肿瘤组织环境复杂多变。随着患者接受不同的治疗方案，肿瘤细胞群、逃逸机制或耐药突变等进化过程都会发生相应的变化。因此，动态监测对耐药后下一步治疗方案的选择具有重要作用。同样，TKI再攻击的效果也取决于肿瘤基因突变的变化。

下图为一名患者在奥希替尼治疗后，拷贝数缓慢增加，耐药时突然达到峰值。肿瘤的演变对TKI再攻的适用性具有重要的参考意义。显示以下情况。

①ALK案例：劳拉替尼耐药后发生突变，再次挑战克唑替尼

一名52岁晚期女性患者，ALK重排阳性，一线接受第一代TKI克唑替尼治疗，症状缓解。 18 个月后，CT 显示腹部转移并发现 ALK 突变，随后使用第二代 TKI 色瑞替尼治疗。随后的进展被培美曲塞+卡铂化疗控制6个月。患者在复发后再次接受克唑替尼治疗，没有明显反应，随后她参加了劳拉替尼临床试验，治疗后 5 周的第一次再灌注 CT 显示肿瘤负荷减少了 41%。八个月后，CT 显示肝转移灶恶化。两周后，劳拉替尼因患者出现恶心和消化不良而被停用，并且总胆红素水平升高。 CT显示恶化，患者随后给予小剂量长春瑞滨（22.5mg/m2），但随后几天持续恶化。

随后的基因分析揭示了两个同时出现的耐药性突变（-），这表明克唑替尼可能被重新致敏。患者再次开始服用克唑替尼，肝功能衰竭好转，患者临床状况迅速好转。出院后，患者继续接受克唑替尼和间歇性小剂量长春瑞滨化疗。由于中性粒细胞减少，化疗最终停止。相比之下，CT 显示持续 6 个月的收缩。

图A和图B分别是患者的治疗药物和影像学表现

ALK-TKI的耐药呈现动态过程，从最初的单突变，到劳拉替尼治疗后的双突变，再到获得性突变的出现，导致劳拉替尼耐药，同时恢复克唑替尼敏感性。

②EGFR病例：成功的穿插化疗，由阴转阳，再挑战奥希替尼发挥奇效

一名 68 岁男性患者，患有肺腺癌骨转移，EGFR 突变阳性，厄洛替尼进展后伴有突变。 2015年11月，患者入组“奥希替尼”试验并取得PR。 2017年初，因严重呼吸困难，行胸腔积液引流，脑部立体定向放疗。胸腔积液阳性，TP53阳性。患者转为培美曲塞+顺铂化疗4个周期，继以培美曲塞维持治疗4个周期。 2017年8月停止化疗，病情稳定。

2018年4月，患者症状加重，CT显示右肺有较大的进行性病变，胸水检查发现突变阳性。值得一提的是，回顾性患者在化疗前和化疗期间的血液检查均为阴性。这次是阴转阳的情况，没有有效的解决办法，于是又用了奥希替尼。治疗1周后症状迅速缓解，4周后CT显示PR，4周后PR稳定。

图片 C 和 D 显示化疗停止 8 个月后疾病进展。 CT显示右中叶肿瘤病灶和纵隔不规则增厚。图E显示，奥希替尼治疗后肿瘤负荷降低，右肺逐渐恢复正常结构。

本例穿插化疗有可能根除奥希替尼耐药相关癌细胞的增殖，使对EGFR-TKI治疗敏感的癌细胞再生，扭转局面，让患者从奥希替尼治疗获益中恢复。下图显示了患者在化疗前、化疗后和奥希替尼再激发前的拷贝数。可见化疗期间拷贝数稳定，进展后拷贝数增加，对后续使用奥希替尼也有效。原因。

5.其他预测因素判断再挑战的效果

①吴一龙吉非替尼再激发研究：阴性患者效果更好

该试验是一项多中心、单臂、前瞻性 II 期研究。它于2014年3月至2016年5月在中国七个中心招募了晚期疾病患者。所有患者在三线化疗进展后接受一线吉非替尼和二线化疗。每天挑战吉非替尼。重要的纳入标准是：一线吉非替尼反应（PFS≥6个月）和二线含铂双药化疗反应（≥4个周期），以及二线治疗后出现晚期/突变晚期疾病进展的患者。

共分析43例患者，吉非替尼三线再激发ORR为4.7%，DCR为69.8%。此外，患者的中位 PFS 为 4.4 个月，中位 OS 为 10.3 个月。

共有 8 例患者（18.6%）的 PFS 超过 9 个月，最长为 29.7 个月。在这些患者中实现了 TKI 再激发。完美的胜利。

研究发现阴性患者从吉非替尼中获益更多。阴性患者的DCR明显高于阳性患者，分别为78.1% vs 45.5%；阴性患者有2个PR，阳性患者没有。阴性患者的中位 PFS 增加了一倍以上，分别为 4.7m 和 2.0m；中位 OS 获益也偏向于阴性患者，15.2m vs 7.7m。阴性患者在 DCR、PFS 和 OS 方面均获得一致的益处。

研究发现，患者基线/突变丰度（吉非替尼再次给药前）与 PFS 和 OS 呈负相关，即 EGFR 突变负担越低，疗效越好。

②血浆HGF与TKI再激发疗效预测

来自日本的一项研究分析了 16 名接受 TKI 再次攻击的晚期肺腺癌患者，并评估了 12 名患者的血液和 HGF（肝细胞生长因子）水平和疗效之间的关系。试验中大多数重新挑战的 TKI 是第一代或第二代。

结果显示PR 2例，SD 6例，进展8例，ORR为45.5%，DCR为60%。

HGF 比率（再激发后 vs 再激发前）<1.5 与 TKI 重复使用的功效显着正相关。此外，无/HGF的患者增加，效果明显更好。和 HGF 值可以作为再挑战的预测指标。

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PD1再挑战

关于肺癌免疫治疗再挑战的文献比较少见，但也有报道。

一项试验纳入了晚期非小细胞肺癌患者，这些患者在接受≥1 线化疗后出现进展并在入组后接受了 K（10 mg/kg，Q3W 或 2 mg/kg，Q3W）或更多。给予 (75mg/m^2, Q3W) 直至疾病进展或出现无法耐受的副作用。其中，14例患者出现K药耐药，继续接受K药再激发治疗。结果发现部分缓解率达到43%，疾病稳定率为36%，疾病进展率为29%。

当然，PD1再挑战也适合人。以下研究初步探讨了PD1再挑战的用法。

1.免疫再激发的潜在受益者：既往PD1治疗有效，出现免疫相关副作用，或再激发间隔时间短

一项日本研究回顾性分析了 PD1 再激发对 11 名晚期患者的疗效。这些患者过去曾使用过 O 药物并接受过 K/O 药物治疗。结果显示ORR为27%，DCR为45%。中位 PFS 为 2.7 个月。

①研究发现，先前对O药物有效的5例患者中有4例在PD1受到挑战时有疗效，提示先前有效的患者可能是再挑战的受益者。

②此外，67%（4/6））的（免疫相关不良反应）患者在既往O药治疗中达到DCR，5例患者中有60%（3/ 5）DCR 的出现表明 irAE 也可能是 PD1 再激发的预测因子。

③此外，研究人员还分析了PD1治疗间隔与患者再激发疗效的关系。发现再激发有效的患者两次PD1治疗的间隔时间较短，为1.6个月，无效的患者为4.7个月。这一结果可能与免疫治疗的作用机制有关。

2.PD1治疗可导致不良反应停止，控制后可再次挑战

女性患者，62岁，晚期，PDL1表达≥80%，接受K药单药治疗，肿瘤缩小。然而，患者在治疗过程中出现了严重的肠炎，导致小肠穿孔，手术切除了小肠。手术后，基于患者以往对K药的良好疗效，决定再次使用K药进行治疗。不出所料，获得了长期PR，患者顺利恢复正常全职工作。

上图是CT下肠炎引起的小肠穿孔

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化疗挑战

除了靶向和免疫，肺癌（包括小细胞和非小细胞）化疗也有再挑战的临床报告。

1.非培美曲塞再挑战：过去的疗效是一个预测指标

一项中国研究回顾性分析了 31 名以前对培美曲塞有反应的非鳞状上皮患者再次使用培美曲塞的情况。

结果显示ORR为16.1%，DCR为70.9%，中位PFS为3.8个月。

对于既往接受过培美曲塞治疗的PFS≥10个月的患者，培美曲塞的疗效更好（PFS：6.2±0.33m vs 3.1±0. 26m，OS=19.8±3.2m 与 9.2±1.1m）。此外，既往培美曲塞化疗后疾病进展的时间也与再次给药的疗效有关（如下表所示，TFS无治疗生存期除以3个月）。因此，既往反应也是再次接受化疗的预测因素。

2.SCLC 再挑战：

日本研究人员分析了 20 名敏感复发（即化疗敏感）的 SCLC 患者再次接受化疗的疗效。最常用的再激发方案是依托泊苷+卡铂。结果显示，中位PFS为4.5个月，中位OS​​为10.5个月，再激发的血液学毒性低于既往化疗。

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前景

再挑战疗法为我们提供了许多医学灵感。综上所述，治疗耐药后，改用其他方案一段时间会改变肿瘤细胞群的特征，有机会再次对原方案重新敏感。当然，TKI再挑战的受益人群也是临床探索的重点。预计未来可在精准指标下合理安排TKI用药的选择和顺序，实现效益最大化。