EGFRTKIs治疗非小细胞肺癌EGFR罕见突变（非20外显子插入）新进展

EGFR TKIs治疗罕见EGFR突变（非外显子20插入）非小细胞肺癌的新进展

【翻译】洁薇

【审稿人】张平王军

河北医科大学第四医院

【简介】

非小细胞肺癌EGFR基因突变大部分为外显子19缺失和外显子21突变，除这两个突变位点以外的突变统称为EGFR非经典突变或罕见突变。根据现有的研究数据，大约 10% 到 20% 的患者有罕见的 EGFR 突变。鉴于EGFR罕见突变的样本量小、异质性高，可获得的前瞻性数据很少，相应的检测技术也不是很成熟，因此罕见突变位点患者的治疗仍然非常困难。并且具有挑战性。作者回顾了目前关于 EGFR 罕见突变差异敏感性的数据，重点关注酪氨酸激酶受体结构域的主要罕见突变，如（外显子 18）、（外显子 20） 和外显子21），复合突变和罕见突变，建议在肺腺癌患者的治疗中，EGFR罕见突变的检测应纳入所有一线基因检测，这将有助于制定根据患者的精准基因分型制定个体化治疗策略，从而改善该组患者的预后。

（张平王军）

【简介】

EGFR 突变在中国相对常见，但其发病率因种族而异，大约 10% 至 15% 的白种人和 30% 至 50% 的亚洲人有 EGFR 突变。 TKI是EGFR突变阳性晚期患者的一线治疗药物，疗效明显高于标准化疗。目前第一代可逆 EGFR TKI（吉非替尼和厄洛替尼）、第二代不可逆 ErbB 阻滞剂（阿法替尼和达克替尼）和第三代不可逆 EGFR TKI（奥希替尼）已在多个国家上市。

也有人担心这些 TKI 的疗效和耐受性，目前的前瞻性试验表明，第二代和第三代 TKI 比第一代 TKI 更有效。最近发现奥希替尼比第一代 TKI 具有 OS 优势，并且耐受性更好，因此成为 EGFR 突变阳性患者的标准一线治疗药物。然而，对于 EGFR 罕见突变的患者，最佳治疗方案的开发仍然很复杂。尽管对罕见突变发生率的估计因研究而异，但它们约占 EGFR 突变阳性的 10% 至 20%。目前比较不同EGFR TKI有效性的头对头临床试验主要涉及常见的EGFR突变如外显子19缺失（）和外显子21点突变，主要包括LUX-Lung 7（阿法替尼vs.非替尼），（奥希替尼vs厄洛替尼）和吉非替尼）和-1050（达克替尼对比吉非替尼）。此外，LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 试验比较了所有 EGFR 突变位点的阿法替尼和化疗。目前，EGFR TKI相关研究主要集中在常见突变位点。罕见突变位点的前瞻性临床数据较少，相应的检测技术也不成熟。因此，罕见突变位点患者的治疗仍有很大潜力。一定的难度。

酪氨酸激酶受体结构域由外显子24编码，突变位点通常位于外显子18和21之间，对EGFR TKIs区域的耐药性和敏感性也起关键作用，因此检测突变站点一般集中在该区域。随着新一代测序和多重聚合酶链反应技术的发展，临床罕见突变位点的检出率提高，血浆检测方法的普及增加了不满足或拒绝组织活检的患者的EGFR突变网站的检测率。目前，癌症数据库的体细胞突变目录中包含 600 多种 EGFR 突变类型，其中许多突变对致癌途径的生物学影响以及对 EGFR TKI 的易感性或耐药性尚不清楚。很明显，许多肿瘤具有低变异等位基因频率的“亚克隆”EGFR突变，仅存在于肿瘤细胞亚群中，这些亚克隆突变可能独立发生，也可能与EGFR中常见或罕见的单一突变相关（称为“复杂”或“复合”突变）共存。由于不同的突变对EGFR蛋白三级结构的影响不同，因此对EGFR TKI的敏感性也不同。众所周知，20号外显子插入突变通常对经典EGFR TKIs不敏感，此外，鉴于不同EGFR TKIs之间的结构和生化差异，可以推测它们对个体突变的影响会有所不同。

本文介绍了目前关于罕见 EGFR 突变对不同 EGFR TKI 敏感性的数据，重点关注酪氨酸激酶受体结构域的主要罕见突变，如酪氨酸激酶受体结构域、复合突变和罕见突变。尽管外显子 20 插入是 EGFR 中最常见的一类罕见突变并且具有高度异质性，但它们在很大程度上对 EGFR TKI 不敏感（尽管某些特定突变似乎对 EGFR TKI 敏感，特别是总结了第二代和第三代 TKI在图 1A 和 B) 中。外显子插入突变的治疗已经在别处详细讨论过，这里不再讨论。

【主要罕见突变：外显子18、20及突变】

除外显子 20 插入外，最常见的 EGFR 罕见突变包括 (, , 和替代), and, 分别位于外显子 18、20 和 21。这些突变分别占所有 EGFR 突变的大约 3%、1% 和 1%。特别是主要的罕见突变，通常与其他 EGFR 突变共存。临床前试验表明，主要罕见突变对第二代和第三代EGFR TKI的敏感性高于第一代EGFR TKI。

总体而言，对主要罕见突变敏感性的临床前发现与现有临床数据一致，并且由于罕见 EGFR 突变患者经常被排除在随机试验之外，因此可用的前瞻性数据非常有限。 LUX-和 6 的联合分析以及 LUX-的 2 期试验包括 75 名接受阿法替尼治疗的罕见突变患者（表 1），这些患者分别为 18、16 和 16） 8 名患者有肿瘤存在和突变，缓解率分别为 78%、56% 和 100%，中位无进展生存期 (PFS) 为 13.8、8. 2 和14.7 个月。基于上述研究结果，美国食品药品监督管理局和欧洲医学会已批准阿法替尼用于任何 EGFR 位点突变（除和突变外）的患者。

虽然 III 期试验排除了具有罕见突变的患者，但最近在韩国进行的一项 2 期研究（KCSG-LU15-09) 表明，具有主要罕见突变的肿瘤患者通常对奥希替尼敏感（表 1）、(n=19）、(n=9） 和 (n=8） 突变的反应率分别为 53%、78% 和 38%)，中位 PFS 分别为 8.2 个月、15.2 个月和 12.3 个月。III 期 NEJ-002 试验（吉非替尼 vs 化疗）亚组分析显示，与阿法替尼和奥希替尼相比，突变对吉非替尼敏感性较低，缓解率仅为20%。与使用吉非替尼相比，PFS和OS可以提高，但毒性增加，因此化疗联合EGFR TKI可能对EGFR罕见的有效突变，但需要更深入的研究。目前尚无罕见突变对达克替尼影响的信息或厄洛替尼敏感性的前瞻性数据。

来自“真实世界”研究的数据证实了第二代和第三代 EGFR TKI 对主要罕见突变的影响。最近的一个综合数据库包括来自扩大访问计划、IIIb 期试验、非干预性试验的病例，以及接受阿法替尼治疗的罕见突变患者的病例系列，在接受阿法替尼一线治疗的 315 名患者中，分别有 62、55 和 10 名患者在存在和突变的情况下，缓解率分别为 63%、60% 和 63%，治疗失败的中位时间为 14.7 个月，10.0个月和 15.6 个月。

几项真实世界研究评估了第一代 EGFR TKI 对主要罕见突变的不同影响（表 1），但当主要罕见突变与常见 EGFR 突变同时发生时，反应率似乎相似仅对常见突变观察到相似性，此外，复合突变与第一代具有中等敏感性。一些真实世界的研究基于大量患者队列，例如中国的一项多中心回顾性研究结果在患者中进行评估(n=78), (n=57), or (n=7)) 突变接受厄洛替尼/吉非替尼，缓解率分别为 37%、40% 和 33%，分别，总体中位 PFS 为 6.5 个月。在另一项较小的台湾研究中，携带者 (n=15) 和 (n=15) 患者的反应率为 53%和 60%。在中国进行的其他真实世界研究总体上是一致的，对于主要 EGFR 罕见突变的患者，第一代EGFR TKI 缓解率 (21%-47%)，PFS（中位数 6.0-8.9 个月）。几项真实世界的研究试图比较不同 EGFR TKIs 对罕见突变患者的影响，例如中国比较厄洛替尼/吉非替尼（n=14) 和阿法替尼（n=1）的单中心回顾性分析0)) 对于存在//突变的患者的疗效，虽然患者数量较少，但厄洛替尼/吉非替尼患者的 PFS（2.6 个月）低于阿法替尼（ 18.3个月）月；p=0.12），缓解率分别为57%和70%。

在最近的一项回顾性研究中，评估了 51 名奥希替尼罕见突变患者，其中 20 人从未接受过任何全身治疗，在这项分析中（n=4） 和（n=10）中位治疗时间分别为 5.8 个月和 19.3 个月。案例研究表明，在现实世界中，奥希替尼对主要 EGFR 罕见突变的患者有效，例如最近的一项研究表明奥希替尼对具有该突变的软脑膜转移患者有效。

基于现有的临床前和临床数据，由于阿法替尼和奥希替尼的体外效价比第一代TKI更高，且疗效更一致，我们建议将阿法替尼或奥希替尼作为一线治疗药物- 具有重大罕见突变的初治患者。然而，在缺乏罕见突变患者的头对头比较数据的情况下，治疗选择最终将基于医生的偏好，并可能受到外部因素的影响，如可用性、耐受性、中枢神经系统 (CNS) 活动、沿着由于 EGFR 突变的存在以及获得性耐药后二线治疗方案的潜在可用性，潜在的中枢神经系统活动是需要考虑的重要因素。最近一项规模较小的研究表明，罕见的 EGFR 突变在发生 CNS 转移的 EGFR 突变阳性患者中相对常见（54%），尽管奥希替尼和阿法替尼对 EGFR 突变阳性患者无效。脑转移患者既有效又降低了 CNS 进展的风险，但关于它们对罕见突变脑转移的影响的数据有限，只有一项小型患者系列分析报告两种药物在这种情况下都有效，但更多的数据需要确认。

需要考虑的重要因素是患者的耐受性和可能的​​不良事件 (AE)，具体取决于患者的整体健康状况。一般而言，与第一代或第三代 TKI 相比，阿法替尼似乎与更高的某些不良反应发生率相关，特别是腹泻和皮疹/痤疮。目前还缺乏比较阿法替尼和奥希替尼疗效的头对头临床研究，但奥希替尼的毒性相对较低，这可能与奥希替尼对野生型EGFR基因的抑制活性较低有关。这有助于调整阿法替尼的耐受剂量方案。然而，值得注意的是，由于治疗相关不良反应而停药的 LUX 和 10%（分别为 6% 和 10%）相似，这表明减少剂量和对症支持治疗可有效减少患者的阿法替尼治疗不良反应。然而，对于具有罕见突变的个体患者的治疗选择，对耐受性的先验知识极为重要，尤其是现有临床数据表明多种 EGFR TKI 可能对特定突变类型有效。

【其他EGFR罕见突变】

虽然数据有限，但总的来说，在临床前研究中，“其他”罕见突变（即未归类为外显子 20 插入或从头的突变）与阿法替尼和奥希替尼的敏感性似乎高于第一代EGFR TKI，但不同突变的相对敏感性差异很大，其他罕见突变的可用临床数据将在后面详述。

18号外显子（除外）

除此之外，在患者中发现的其他罕见的外显子 18 突变包括 (~0.3%) 和外显子 18 缺失 () (~0.3%)。通常作为复合突变的一部分出现，在临床前研究中，它已被证明比其他 TKI 对阿法替尼更敏感，而关于对 EGFR TKI 敏感性的临床数据很少。在两项回顾性分析中，第一代 TKI 对突变患者有效（主要作为复杂突变的一部分；n=8 和 n=18)（响应率分别为 53% 和 50%；中位 PFS）= 6.2%）。发现阿法替尼罕见突变数据库对 8 名患者中的 3 名有效（其中 5 名经过预处理）。目前该位点Ni的数据中没有关于奥希替尼的信息。

在阿法替尼罕见突变数据库中鉴定出阿法替尼有效的两名患者与接受第一代 EGFR TKI 治疗的四名患者相比，只有一名有效。作为 KCSG-LU15-09 2 期试验的一部分，一名携带者患者接受了奥希替尼治疗，但效果不佳。

外显子 19

外显子 19 罕见突变包括罕见的替代突变，例如 /S、插入缺失和插入，包括 >P，并且这些罕见突变似乎对 EGFR TKI 具有不同的敏感性，进一步突出了精确的基因检测和细分外显子 19 的重要性突变。现有临床数据表明，/S 突变对第一代 EGFR TKI 耐药，但可能对阿法替尼敏感，在一项对 5 名患者的研究中，其中 4 名患者接受了阿法替尼有效治疗。此外，在 KCSG-LU15-09 试验中，一名患者发生突变并对奥希替尼有反应。

尽管插入缺失被归类为突变，但它们对 EGFR TKI 的敏感性不同，例如，与常见突变相比，使用厄洛替尼的 >P 突变预后较差。最近的一项研究表明，阿法替尼对外显子 19 突变有效（n=4，不包括 >P），但与经典突变相比，PFS 较短。

外显子 20（不包括总和）

此外，其他外显子中还有许多其他罕见突变，包括 、 、 和 .与第一代 TKI 相比，阿法替尼和奥希替尼的临床前数据显示对此类罕见突变的敏感性更高，但该领域的临床数据很少。

外显子 21（不包括）

总体而言，在临床前研究中，极其罕见的外显子 21 突变似乎比第一代 TKI 对阿法替尼和奥希替尼更敏感，但这方面的临床数据很少，但据报道，阿法替尼对患有以下疾病的患者有效携带者、外显子 21 缺失和 .最近一项对吉非替尼耐药患者的研究包括（外显子 17），随后应用阿法替尼对该患者有效（PFS > 7 个月），但对奥希替尼产生了获得性耐药。据我们所知，目前尚无临床数据评估奥希替尼作为罕见外显子 21 突变的一线治疗药物，但临床前数据表明此类突变对奥希替尼高度敏感。

【复合突变】

随着灵敏检测技术的发展，复合突变的发生率似乎比之前认为的要高得多，最近的数据显示，高达 25% 的 EGFR 突变阳性患者有复合突变，而且这些突变通常包括克隆驱动突变和亚克隆突变。此类突变可能会在治疗期间增加，并且在某些情况下可能会导致对第一代 TKI 的获得性耐药。

复合突变对 EGFR TKI 的敏感性或耐药性在很大程度上受伴随突变的影响，如果已知两种突变都对特定的 EGFR TKI 敏感，则敏感性通常不同于单个罕见突变的敏感性。敏感性是可比的，相反，敏化和拮抗突变的共存降低了对药物的敏感性。在体外，+和+双突变对吉非替尼的敏感性低于单独突变。临床前研究表明，与第一代或第三代 TKI 相比，第二代 EGFR TKI 在复合突变方面更有效。迄今为止最全面的 EGFR 复合突变（两种罕见突变）临床前分析评估了不同 EGFR TKI（厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼）和奥希替尼的 69 种不同组合的基于细胞的测定。在这些突变中，37个对厄洛替尼/吉非替尼敏感，对于其他突变，作者建议阿法替尼18个，奥希替尼4个，阿法替尼/奥西林6个，西替尼，3例应用新药开发。阿法替尼主要推荐用于涉及 、 或 的复杂突变，而奥希替尼通常推荐用于涉及耐药环境的复杂突变。在这69个复合突变中，62个对阿法替尼高度敏感（涉及的复合突变不敏感），45个对奥希替尼高度敏感。

复合突变的治疗应基于已知突变位点的敏感性/抗性，尤其是伴随突变。然而，由于复合突变具有高度异质性并且通常涉及极其罕见的突变，因此缺乏可用的临床数据。在阿法替尼罕见突变数据库中，接受一线阿法替尼治疗的 40 名患者有复合突变（两个或更多罕见突变；两名患者也有常见突变）28，在这些患者中，26 至少存在一个主要罕见突变，在可评估的患者中，缓解率为 77%，中位有效持续时间为 16.6 个月；在含有主要罕见突变位点的复合突变中，缓解率为78%，中位有效持续时间为17.1个月。关于奥希替尼的数据较少，在 KCSG-LU15-09 的 II 期试验中，奥希替尼对 4 名复合突变（2+ 和 2+）患者中的 3 名有效。几项真实世界的研究表明，具有复合突变的患者可能对第一代 EGFR TKI 敏感。在接受吉非替尼（n = 25)、厄洛替尼（n = 10) 或阿法替尼）（n = 11) 治疗）的 46 名复合突变患者的异质队列中，中位 PFS 为12.3 个月，中位 OS 为 31.0 个月。但是，如果复合突变包含共同突变（中位 PFS = 12.9 个月；中位 OS = 3< @5.1 个月），这比没有共同突变（中位 PFS = 7.9 个月；中等 OS = 15.0 个月）要好。

在另一项较小的研究中，7 名接受厄洛替尼治疗的患者的反应率为 86%。同样，在一个由 11 名患者组成的韩国队列中，两个罕见基因座有复合突变（8 名有主要罕见突变：+ [n = 6]；+ [n = 2]），反应率为 82%，并且5.1 个月的中位 PFS。然而，其他研究表明，罕见突变的存在会降低对第一代 EGFR TKI 的敏感性。在一项回顾性分析中，吉非替尼对复合突变（n​​​= 11））患者的反应率仅为18%。在另一项研究中，复合突变（n​​​​ = 20）) 率和中位 PFS 分别为 60% 和 5.3 个月，而仅存在 or 的患者的反应率和中位 PFS 分别为 74% 和 8.5 个月总体而言，有证据表明，虽然第一代 TKI 在某些情况下是一种有效的治疗选择，但在复合突变患者中应考虑阿法替尼或奥希替尼。鉴于复合突变的广泛异质性，鉴于普遍缺乏临床数据和临床数据普遍缺乏，临床医生应首先查阅参考数据库，考虑不同突变位点敏感性的差异，然后为患者制定个体化治疗方案。

【结论与建议】

准确识别EGFR突变类型和等位基因变异频率对于临床决策至关重要，同时认识到EGFR突变的异质性和复杂性，对罕见和复合突变采用更灵敏、更全面的检测方法。然而，鉴于EGFR罕见突变的高异质性和低发生率，目前尚无比较不同EGFR TKI或化疗疗效的前瞻性临床试验数据，因此尚未确定最佳一线治疗方案。尽管如此，根据迄今为止可用的数据，我们推荐阿法替尼或奥希替尼作为主要罕见 EGFR 突变的一线治疗选择。事实上，基于对 LUX-Lung 2、3 和 6 中 36 名患者的亚组分析，阿法替尼已被批准用于治疗具有非耐药性罕见突变的患者。但由于这些突变的发生率较低，目前的证据水平不足。因此，对于极其罕见的突变，治疗的选择在很大程度上仍然是主观的，临床医生目前依赖于可用的体外、计算机、临床前和临床证据以及耐受性数据来制定治疗方案。

奥希替尼是目前唯一获批的涉及复合突变的 TKI。具有外显子 20 插入突变的患者可以参与临床试验，以进一步探索该人群的治疗方案。迄今为止，有限的临床数据表明，存在、/S、罕见突变和某些外显子 19 插入缺失可能对阿法替尼或奥希替尼敏感，但在阿法替尼这一细分市场中可用的前瞻性临床数据有限。 Rare ( )、() 和 () 可以提供有关阿法替尼或奥希替尼疗效的数据。

【资源】

关于With,Non Exon 20, EGFR .J .2021 May中的EGFR； 16(5): 764-773. doi: 10.1016/j.jtho. 2020.12.002.