6次花式组合突变的肺腺癌患者——奥希替尼耐药

前言

第三代EGFR-TKI奥希替尼（®）自上市以来，创造了许多肿瘤神话，造福了数百万EGFR突变肺癌患者，但奥希替尼耐药仍是一个巨大的临床挑战。挑战。我们熟悉奥希替尼耐药的机制（15%），但我们对 EGFR 的多重共突变知之甚少，如 、 、 和 ，并且没有标准的治疗方法。今天，小编给大家分享一个EGFR突变的肺腺癌病例。根据测试结果，发现了 、 、 和其他突变的 6 个奇特组合。同样令人兴奋的是六轮EGFR-TKI治疗：一线厄洛替尼阿法替尼、二线奥希替尼、三线阿法替尼联合、四线布加替尼加西妥昔单抗、五线三代TKI阿米替尼、

肺癌患者基本情况

患者，男，48岁，有吸烟史，2009年确诊肺癌，肺癌病史12年。

肺癌的初步诊断：2009 年 12 月，原发性肺癌通过计算机断层扫描 (CT) 诊断为左下叶和右下叶分别有两个病灶。

确诊后手术：2010年2月和2010年6月进行了2次根治性手术，病理结果再次确诊为原发性肺癌。其中，左侧病变：低分化腺癌；右侧病变：乳头状腺癌，术后未行辅助化疗或放疗，随访5年

第一次复发，放化疗：2015年6月，（PET）/CT复查发现骨、肺、胸膜、背部多发转移，于是进行了4个周期的化疗：培美曲塞加卡铂，疗效评估为部分缓解（PR），之后患者接受中药治疗。

脑转移、放疗：2017年6月，因新发剧烈头痛和呕吐，磁共振成像（MRI）显示脑部出现新的转移灶，PET-CT显示脑部、垂体和背部肿块疾病复发。然后进行30Gy/10全脑放疗。由于背部肿块复发，再次活检证实为肺腺癌转移。

初步基因检测：2017年10月进一步NGS分析发现EGFR突变（等位基因分数，AF=25.2%）

EGFR 、 和花式突变：六个 EGFR-TKI 成功的连续连续

一线厄洛替尼，PFS 10 个月：

由于EGFR突变，患者于2017年10月开始厄洛替尼（每日）一线治疗，疗效评价为部分缓解PR。直至2018年8月，血浆中检测到的突变（AF=1%）提示厄洛替尼耐药，因此一线厄洛替尼的无进展生存期PFS为10个月，且无明显副作用。

二线奥希替尼，PFS 9 个月：

由于突变，奥希替尼（80 mg/天）是二线治疗。初期疾病稳定（SD），随访期间NGS分析显示缺失和复发，提示可能对奥希替尼产生潜在耐药性，2019年2月肺部CT仍显示疾病稳定SD，直至2019年5月，肺部A CT扫描为背部显示有进行性PD的背部过度生长的肿块。同时NGS检测结果显示：EGFR突变（AF=14.9%）伴随缺失。因此，二线奥希替尼的无进展生存期PFS为9个月，无明显副作用。

三线阿法替尼联合，6个月PFS：

在NGS指导下，患者接受阿法替尼（每天40mg）联合抗血管生成药物（每天15mg）进行三线治疗。治疗 1.5 个月后，影像学显示对 PR 有部分反应。2019年7月显示：突变型AF下降，说明病情得到控制。直到 2019 年 12 月，影像显示疾病进展为 PD。到目前为止，阿法替尼联合Endo已经有效6个月，副作用主要是1/2级皮疹。同时检测显示 EGFR 和 (AF=1%) 中的顺式突变，以及 EGFR 中的共同突变 (AF=0.3%)。

四线布加替尼联合西妥昔单抗，PFS 4个月：

由于 790M 和 的顺式突变，患者接受了布加替尼（每天 90 毫克）联合西妥昔单抗（每 2 周 260 毫克/平方米）的四线治疗。联合治疗 2 个月时，影像学评估为稳定 SD，联合治疗 4 个月时，发现疾病再次进展。2020年4月，血浆基因检测显示EGFR和缺失，但EGFR和共突变。

五线阿美替尼单药治疗，PFS 为 3 个月：

因此，患者接受了第三代EGFR-TKI阿米替尼治疗（/天），疗效评价为SD。至2020年7月，血浆中检测到EGFR、、、、（顺式突变）和共突变，血浆中AF最高。. 因此，阿美替尼单药PFS为3个月，无明显副作用。

六线阿美替尼联合阿法替尼治疗至今：

患者接受阿法替尼（每天 110 毫克）加阿法替尼（最初每天 30 毫克，然后每天 40 毫克），治疗 2 个月后达到 PR。幸运的是，到目前为止（2020年11月收到的文章），只有2级皮疹，没有间质性肺炎。

五个EGFR热点话题讨论

本研究首次报道靶向、、、顺式突变等花哨突变，使用一线厄洛替尼、二线奥希替尼、三线阿法替尼联合、四线布加替尼联合西妥昔单抗，成功案例五线三代TKI阿美替尼序贯治疗和六线阿美替尼联合阿法替尼。迄今为止，患者的总生存期已超过3年，值得注意的是，在此过程中，所有基因检测结果均来源于血浆检测技术。

血浆检测结果可指导临床用药

许多研究报道，一般驱动基因（EGFR、ALK等）的突变丰度在血液和组织中是不同的。血液中的丰度较低，而组织活检中的丰度较高，因此液体活检中的丰度并不能反映真实的肿瘤。里面的丰富，不要特别介意丰富。如果血液检测检测到有临床意义的驱动基因，即使基因突变丰度不高，仍会被认为是致癌的驱动基因。本例检测到的EGFR突变丰度不是很高，但仍能指导患者临床用药和获益。

奥希替尼耐药新机制：先突变后突变

对于奥希替尼的二线耐药，众所周知的耐药机制是突变，发生在 15% 的患者中。然后，关于二线治疗后奥希替尼耐药的另一个主要机制——EGFR突变，此前被认为仅在初始突变中发现的报道很少。在这种情况下，它比突变更早被发现。患者对奥希替尼耐药后，第一个EGFR突变（AF=14.9%）伴有缺失。阿法替尼联合 Endo 治疗。

奥希替尼耐药后发生突变，阿法替尼来帮你！

目前，没有针对EGFR突变的标准治疗方法。既往研究报道，接受奥希替尼联合吉非替尼的患者在EGFR突变后仅2个月有效，PD发展迅速。或者，奥希替尼联合小剂量阿法替尼（每天20毫克）可以维持3个月的疗效，但会出现2级皮肤毒性。同样，化疗或免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单克隆抗体也是失败的。

结构分析表明，可能会诱导富含甘氨酸的环构象，这与奥希替尼和第一代 TKI 的结合不相容，而阿法替尼可以保留激酶亲和力并克服介导的耐药性。另外，考虑到阿法替尼在罕见EGFR突变治疗中的应用，充足的阿法替尼可以作为突变的基础治疗是合理的。本例患者基因检测发现突变后，选择了阿法替尼联合Endo的三线治疗，一开始达到PR，并带来了6个月的PFS，且无明显副作用，说明阿法替尼联合 Endo 治疗突变的可行性。

和顺式突变，布加替尼联合西妥昔单抗

之前分享过奥希替尼联合安罗替尼治疗790M和顺式突变的案例

在这种情况下，在阿法替尼和的三线组合对治疗产生耐药性后，血浆中检测到了顺式突变并检测到。先前报告的病例和顺式突变的患者可能会受益于布加替尼加西妥昔单抗。因此，该患者在出现///cis-时给予布加替尼加西妥昔单抗，但效果仅持续了4个月。

第三代EGFR-TKI阿法替尼联合阿法替尼序贯疗法，持续受益！

本例中，四线布加替尼联合西妥昔单抗治疗耐药后，患者/消失，/仍然存在，因此随后使用了第三代EGFR-TKI阿米替尼。但阿美替尼单药疗效仅维持3个月，再次出现///顺式复发，故采用阿美替尼联合阿法替尼，疗效至今为PR。值得注意的是，最后一次全剂量阿莫替尼（每天110毫克）联合阿法替尼（每天40毫克），虽然在这种情况下没有表现出严重的副作用，但在实际临床应用中仍然需要注意。造成不良事件。

参考

使用EGFR-on

EGFR长期处于

非细胞肺：一个案例

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