奥希替尼用于柔脑膜转移突变患者的生存结果是什么？

软脑膜转移 (LM) 患者的神经功能和体能状态迅速恶化，并伴有中枢神经系统 (CNS) 的多灶性受累。不幸的是，除了姑息治疗外，这组患者几乎没有治疗选择。既往研究表明，软脑膜转移患者术后的中位总生存期（OS）约为3个月，而随着现代治疗手段的进步，患者的OS得到了一定程度的改善，如表皮生长因子受体酪氨酸激酶。抑制剂（EGFR TKI）可以将 OS 提高到 6-11 个月。一项回顾性研究探讨了奥希替尼在 EGFR 突变的软脑膜转移患者中的生存结果。该研究最近发表在 JTO 杂志上。

研究背景

目前，尚缺乏证据证明第一代和第二代 EGFR TKI 对软脑膜转移患者的疗效。 OS 3.1 个月，大剂量脉冲给药（/周）可将 OS 提高至 12 个月。研究表明，用于软脑膜转移患者的大剂量吉非替尼（治疗两周后维持两周）治疗的中位 OS 为 3.5 个月。埃克替尼的脑脊液（CSF）浓度优于吉非替尼，但多项研究结果不一致，埃克替尼是否能带来更好的疗效尚有争议。

奥希替尼是一种口服的、可逆的第三代EGFR TKI，抑制EGFR敏感和耐药突变，具有比第一代/第二代EGFR TKI更好的血脑屏障穿透力，奥希替尼在既往治疗和未接受过晚期 EGFR 突变患者的颅内和颅外疾病。然而，之前的研究没有报道接受奥希替尼治疗的软脑膜转移患者与未接受奥希替尼治疗的患者相比的 OS 结果。本研究旨在探讨奥希替尼对EGFR突变软脑膜转移患者的OS结局。

研究方法

本研究回顾性分析了 2008 年 10 月至 2019 年 10 月期间，根据奥希替尼治疗状态和突变状态，细胞学证实有软脑膜转移的 EGFR 突变患者的 OS 结局。

研究结果

从 2008 年 10 月到 2019 年 10 月，共有 351 名符合条件的患者被诊断为软脑膜转移。新诊断患者的中位年龄为57岁，诊断为软脑膜转移患者的中位年龄为59岁。 62%的患者为女性，65%的从不吸烟者，54%和42%的患者分别有EGFR外显子19缺失突变和21外显子突变，4%的患者有罕见的EGFR突变，主要是外显子18亚突变和外显子20错义突变。

351例患者中，200例患者进行了二次活检，其中197例患者经复检证实存在EGFR突变，EGFR突变检测样本分别为119例（60%）、67例（34%）和54例（ 27%) 来自组织、全血和脑脊液，39 名 (20%) 患者的样本来自多个部位。

软脑膜转移患者的临床特点

共有 46 名患者 (13.1%) 在初诊或复发时出现软脑膜转移。随访期间，305例患者出现软脑膜转移，中位随访时间为18.9 287例并发脑转移瘤（BM），195例（55%）患者脑转移早于软脑膜转移转移，91 名 (26%) 患者同时存在脑转移和软脑膜转移。 50 (14%) 名患者在发生软脑膜转移之前接受了全脑放疗 (WBRT)。

280例患者在确诊软脑膜转移前至少接受过一次EGFR TKI治疗，66例接受过一次以上EGFR TKI治疗，54例接受过三代EGFR TKI治疗，包括奥希替尼,,,.

软脑膜转移后奥希替尼等治疗

确诊软脑膜转移后，110 例患者接受奥希替尼治疗，中位治疗时间 8.2 个月，70% 的患者接受奥希替尼作为二线或三线治疗，67 例 (61%) 43 名 (39%) 患者分别接受每日 80 mg 和奥希替尼治疗。除接受奥希替尼治疗外，为了控制颅内压升高，49例（45%）、37例（34%）和33例（30%）患者还接受了鞘内化疗、WBRT和脑室腹腔分流术。此外，奥希替尼治疗前后分别有31名（28%）、32名（29%）和6名（5%）患者接受了细胞毒化疗、其他EGFR TKI和免疫治疗。

相比之下，在未接受奥希替尼的 241 名患者中，50 名 (21%)、128 名 (53%)、1 名 (<1%) 接受了化疗、其他 EGFR TKI 和免疫治疗，此外，155 名 (64% )、77 (32%) 和 83 (34%) 名患者分别接受了鞘内化疗、WBRT 和脑室腹腔分流术。其余 17 名 (7%) 患者仅接受了最佳支持治疗。

操作系统结果

被诊断为软脑膜转移的总人群的中位 OS 为 8.1 个月（图 1A），OS 结果与突变状态无关（10.1 个月 vs 9. 0 个月）（P=0.936）。然而，未接受再次活检的患者 OS 较差（6.5 个月）（图 1B）。

图 1 按突变状态分层的总体人群和 OS 结果

接受奥希替尼的患者（n=110）和未接受奥希替尼的患者（n=241））的中位 OS 分别为 17 个月和 5.@），分别 >5 个月（HR= 0.38, P（图 2A）。根据奥希替尼治疗和突变状态、突变、非突变和突变状态未知将患者分为 6 个亚组，中位 OS 为 16.7 个月, 18.8 个月和 14.3 个月，接受奥希替尼治疗的患者与突变、非突变和突变相比，未接受奥希替尼治疗的状态未知患者的中位 OS 分别为 3.@ >3 个月、6.7 个月和 5.@>5 个月（图 2B）。

在 241 名未接受过奥希替尼治疗的患者中，108 人被诊断为软脑膜转移，随后接受了第一代/第二代 EGFR TKI，中位 OS 为 8.7 个月，而接受治疗的患者中位 OS 为 17 个月奥希替尼（HR=0.48，P（图 2C）。突变、非突变和突变状态未知并接受了第一代和第二代 EGFR TKI 治疗患者的中位 OS 为 5. @>1 个月、10.6 个月和 8.5 个月（图 2D）。

图 2 操作系统结果

此外，根据基线特征和既往治疗进行了亚组分析，所有亚组的 OS HR 均支持奥希替尼治疗（图 3）。

图 3 亚组分析

单变量和多变量分析表明，奥希替尼治疗与更好的 OS 结局相关（表 1）。

表1 OS单变量和多变量分析结果

结论

这项回顾性分析表明，无论突变状态如何，奥希替尼治疗都能改善 EGFR 突变伴软脑膜转移患者的 OS。考虑到目前软脑膜转移患者缺乏标准治疗方案，奥希替尼可能是EGFR突变的软脑膜转移患者的一种很有前景的治疗选择。

参考资料：

Lee J、La Choi Y、Han J、Park S、Jung HA、Sun J-M、Lee S-H、Ahn JS、Park

K，Ahn M-J，在 EGFR 非细胞肺中

与 , 的

(2020),doi: