T+A成为肝癌一线治疗新标准，如何“排兵布阵”？

该研究的成功推动T（）+A（贝伐单抗）成为晚期肝细胞癌的标准一线治疗药物，该适应症已在中国成功获批。那么在肝癌规范化管理的全过程中，未来的治疗应该如何“安排”呢？ T+A方案在肝癌早期有哪些探索？与局部治疗相结合的潜力是什么？第六期特邀中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授、中国医学科学院肿瘤医院深圳医院徐车教授、北京大学人民医院高杰教授、中山大学赵明教授森大学防癌中心与河南省肿瘤医院胡洪涛教授、西安交通大学第一附属医院郭辉教授、吉林大学第一医院王南亚教授共同探讨肝癌新格局治疗。

采访题目

时机已到，T+A成为肝癌一线治疗新标准，开启肝癌治疗新格局

T+A，首选一线疗法

陈敏山教授：由于研究的成功，T+A现已成为肝癌一线治疗的新标准，中国也批准了这一适应症。那么在肝癌规范化管理的全过程中，肝癌患者的治疗应该如何“排位”在未来的“部队编队”中呢？在您的肝癌临床实践中，您有T+治疗的相关经验吗？方案？在您治疗的病例中，患者的基线特征和方案的安全性如何？

郭辉教授：目前在CSCO指南和NCCN指南中，一致的一线治疗方案有索拉非尼、乐伐替尼、阿特珠单抗联合贝伐单抗三种。 T+A 方案。研究证实，联合贝伐单抗在不可切除肝癌患者的一线治疗中比索拉非尼更有效。因此，在临床实践中，我更倾向于T+A方案作为一线治疗。进展后，我可能会选择索拉非尼或乐伐替尼作为二线。如果患者已经接受过索拉非尼或乐伐替尼一线治疗，二线治疗我更倾向于T+A方案。首先，在疗效方面，对于TKI治疗后没有接受过免疫治疗的患者，我相信T+A会带来很好的疗效。其次，在安全性方面，无论是从研究还是我中心应用T+A的经验来看，T+A的不良反应都比较轻微，患者耐受性较好。

徐车教授：T+A一线治疗在客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）上明显优于索拉非尼和乐伐替尼单药治疗，尤其是在中国亚组更好，且死亡风险减少了 56%。所以，对于肝癌的一线治疗，排除经济因素，我更倾向于T+A方案。由于T+A方案刚进入临床，我也曾尝试在临床二线使用该方案。一名患者在乐伐替尼+PD-1抑制剂进展后选择T+A作为二线方案。病灶缩小并被评估为疾病稳定（SD），肺转移被评估为部分缓解（PR）。更让人欣慰的是T+A的安全。患者在使用乐伐替尼时出现肾功能损害和蛋白尿，T+A方案对肝肾功能有较好的保护作用。因此，考虑到肝癌患者的疗效和基础肝病及全身情况，T+A是一个可靠的方案。

此外，既往对PD-1抑制剂耐药的患者也可以尝试PD-L1抑制剂，例如。以往肺癌报道的成功经验表明，这种替代疗法在肝癌治疗中也是一种可行的方法。

王南亚教授：其实T+A在临床上的二线应用相对较多，因为毕竟T+A才刚刚进入临床，大部分患者已经接受了TKI治疗。当病情进展时，我们的第一反应可能是加用PD1/PD-L1单克隆抗体，不仅是二线，三线也可能选择T+A。也有可能与贝伐单抗或PD-L1单克隆抗体越界。我中心有数例PD-1 mAb失效后使用PD-L1 mAb的病例，有2例甲胎蛋白降低和肿瘤缩小。有文献报道有效率可以达到30%左右，个人觉得还是挺高的。

赵明教授：在研究中，T+A方案的有效性和安全性不仅在全球总体人群中得到验证，在中国人群中也得到了验证。 T+A组大部分患者有肝外转移和/或大血管侵犯。在一般人群中，大血管侵犯合并肝外转移占77%，占2/3以上。上述患者中有相当一部分（49%）经导管动脉化疗栓塞（TACE）和放疗失败。因此，总体而言，该研究筛选的人群符合当前的临床实践。在中国人群中，HBV感染患者的比例达到80%以上，这与基线中国肝癌的临床特征非常吻合。当然，由于与贝伐单抗联合使用，我们需要考虑安全性问题，比如出血。因此，在临床实践中，对于出血风险较高的患者，首先要经过充分的评估、检查和治疗，然后再降低出血风险。确认T+A方案是否合适。

总的来说，T+A作为一种优秀的一线治疗方案，会改变我们以往在临床实践中的选择。在考虑选择哪种治疗方案时，必须综合考虑安全性和有效性等问题，以及进展后的二线治疗方案。目前，我有一些在临床上使用T+A的案例。总的来说，安全性和有效性都不错。

陈敏山教授：过去一、二线标准治疗主要是TKI，如一线索拉非尼和乐伐替尼，二线瑞戈非尼。目前，我中心在临床上很少单独使用TKI药物，基本上是TKI联合免疫抑制药物的治疗模式。 T+A方案的作用机制与TKI联合PD-1抑制剂的作用机制并不完全相同，毒性谱也不同。一线治疗方案失败后的二线治疗方案首先应具有更好的疗效，其次考虑不同作用机制的方案。因此，我认为在临床实践中，T+A也可以作为二线治疗的选择，而不局限于一线治疗。

做好免疫相关不良反应的管控为免疫治疗保驾护航

陈敏山教授：免疫疗法使部分患者显着受益，实现了长期生存。在肯定疗效的同时，还要注意免疫治疗相关的不良反应。不同免疫检查点抑制剂（ICIs）的安全性相对较低。巨大差距。结合我国目前肝癌患者的诊疗模式和贵院免疫相关不良反应（）的管理模式，请谈谈您对的发生情况及管理要点的看法？

郭辉教授：有以下特点：总体发生率低于化疗（约10%~20%）；表现形式多样；大多数 irAE 发生晚于化疗或靶向治疗；某些人群可能更容易出现 irAE，例如体力状况不佳、与自身免疫性疾病相关以及器官移植后。在HCC患者的中，免疫性肝炎相对最常见，但在临床上是可控的。

我们的中心有一个专门管理 irAE 的团队。关于的管理，我们重点关注这五个关键词：一是预防，要筛查易发生的高危人群；二是评估，在之后，评估其严重程度，分为一、二、三、 4；三是做相关检查，明确irAE发生后的伴随症状；四是治疗。在治疗上，我们有几个关键点：一是考虑是否停用免疫检查点抑制剂；第二，考虑是否使用激素；第三，是否使用除激素以外的其他免疫抑制剂；第四，是否住院甚至ICU给予其他辅助支持治疗；最后一步是监测，irAE往往是一个非常漫长的过程，患者可能需要两三个月才能恢复。去抖。 irAE控制良好后，重新评估是否可以重新挑战免疫治疗。

王南亚教授：在我的临床实践中，总体感觉的发生率远低于化疗和靶向治疗。化疗的不良反应发生率约为40%，而免疫治疗的不良反应发生率不到20%。组建多学科的irAE管理团队还是很重要的，但是我院还没有成立专门的团队。目前，几位来自内分泌科、心内科、ICU、呼吸科等科室的年轻医生组成了一个小沙龙。有时间互相交流。 的管理应采用分级管理模式：对于一般人群，应以患者教育和预防评估为主；高危人群和特殊人群，包括老年人、激素应用、抗生素应用、自身免疫性疾病患者等。需要更严格的监测、更细致的管理和更频繁的多学科交流。此外，需要根据irAE分级给予不同的治疗。三级以上需要住院，四级需要抢救。在我中心，一旦出现免疫性肺炎、结肠炎、肝炎、心肌炎等对患者影响特别大的不良反应，我们会更积极地处理，更早管理。比如在心肌炎和肺炎方面，在免疫治疗的前三个应用中，我们会非常严格地监测急性心肌损伤标志物如肌酸激酶、心肌酶、心钠素等指标。如果身高增加，应迅速停药。很多患者通过早发现早治疗能够顺利存活。最后，重新挑战也是我们关心的问题。目前在一些小鼠研究中发现免疫治疗与脂质代谢异常有关，提示老年人更易发生irAE和超进展。

T+A相得益彰，早期肝癌前景广阔

陈敏山教授：T+A开辟了HCC联合免疫治疗的新格局。您如何看待T+A联合免疫疗法的作用机制？除了晚期患者的全身治疗，您认为T+A方案还有哪些应用前景？

高杰教授：是一种抗PD-L1抗体。通过阻断PD-1/PD-L1通路，恢复肿瘤微环境中杀伤T细胞对肿瘤的杀伤作用，同时也使淋巴结细胞内T细胞的活化和活化进一步增强杀伤肿瘤的效果细胞。免疫治疗会引起irAE，但T+A组合的安全性相对较好。从作用机制来看，它可能不会阻断PD-1/PD-L2与的联合，可能会影响自身免疫系统。影响相对较小。贝伐单抗主要具有抗血管生成作用，还通过影响肿瘤微环境来增强阿特珠单抗的抗肿瘤作用。对于不可切除的肝癌，T+A方案可将其转为可切除，应用前景十分乐观。

王南亚教授：T+A方案是双抗体药物组合。首先，我们担心的抗体药物问题就是过敏。 使用人源化抗体。人源化程度高，过敏反应少。药物代谢途径也决定了药物的安全性。阿特珠单抗和贝伐单抗都是抗体蛋白药物，不经肝脏和肾脏代谢。因此，从发病机制上看，肝癌，尤其是肝肾功能较差的肝癌是很难的。对晚期患者来说相对安全，甚至剂量也可以相对宽松，不像小分子药物需要调整。小分子TKI需要每天服用，其常见的不良反应手足综合征也极大地影响了患者的生活质量。 联合贝伐单抗每 3 周给药一次，依从性良好，症状性不良事件相对较少。此外，贝伐单抗改善了免疫微环境，有利于免疫治疗的效果。总体而言，T+A方案在临床应用中具有独特优势，免疫联合治疗开辟了肝癌治疗的新格局。

胡洪涛教授：与抗血管生成小分子TKI联合PD-1单克隆抗体相比，T+A的肝毒性较小。对于肝功能较差的患者，临床实践中可首选该方案。同时，对于血小板偏低的患者，建议使用T+A时要多加注意。

对于部分IIB期患者，如果不能进行根治性切除或消融，我也建议尽快应用T+A方案，以便转化为根治性切除或消融。

陈敏山教授：T+A项目的成功给肝癌的治疗模式带来了许多重要的变化。未来，该方案与手术、介入治疗的结合将成为热门话题，尤其是与介入治疗的结合。介入治疗的对象多为晚期肝癌患者，需要配合好的药物来提高治疗效果。

T+A疗效极佳，未来可用于围手术期治疗

陈敏山教授：肝癌诊疗手段不断完善，全过程管理模式越来越受到推崇。根据全球和中国人群的分析结果，以及国内外指南的建议，结合临床实践，您认为T+A方案可用于肝癌围术期手术吗？探索治疗期？

徐车教授：在肝癌的围手术期治疗中，目前正在探索靶向治疗和免疫治疗对无法切除的肝癌进行转化治疗；用于可切除肝癌的新辅助治疗，相关研究。对于T+A在肝癌转化治疗中的应用，贝伐单抗治疗结直肠癌肝转移已有很多成功经验。停药6周以上后手术治疗对伤口愈合基本没有影响。 T+A 是每 3 周一次的方案。最后一次联合疗法在手术前 6 周注射。贝伐单抗在下一个药物周期术前3周停药，仅使用阿特珠单抗作为参考。结合结直肠癌肝转移治疗经验，T+A方案也可安全探索并应用于肝癌围手术期。

高杰教授：T+A在围手术期治疗中的探索，包括术前治疗和术后辅助治疗。

T+A方案用于晚期患者的降期治疗。我科有一个成功的临床病例：一例巨大的右叶肝细胞癌伴右门静脉癌栓。 T+A方案后，甲胎蛋白明显下降，肿瘤由15cm缩小至11cm。我们已经评估了手术切除的可能性，下一步是测试肝脏储备功能。预计患者术前治疗后可转为手术切除。

术后辅助治疗的目的是尽可能延缓复发转移，延长患者生存期。术后辅助治疗的T+A方案可作为探索性选择，目前正在进行相关研究。

陈敏山教授：T+A方案已成为肝癌标准一线治疗方案，疗效毋庸置疑。该方案在新辅助治疗，尤其是转化治疗方面也具有巨大潜力。在研究中，ORR相当高，达到30%以上，而完全缓解（CR）率也达到了迄今为​​止的高水平，接近10%，这是肝癌转化的标志。治疗提供了强有力的循证依据。罗氏发起的全球多中心临床研究旨在探索肝切除或消融后高危人群T+A治疗的疗效和安全性。预计该方案可降低术后复发率，造福更多肝癌患者。

结合多种模型，T+A有望在肝癌治疗的各个阶段惠及更多肝癌患者

陈敏山教授：您如何看待T+A联合TACE等局部治疗中晚期肝癌的探索？除了联合TACE，你觉得还有哪些方向可以结合？

赵明教授：TACE主要用于中期肝癌。在 2018 年 ASCO 大会上发表的研究证实，TACE 联合索拉非尼可显着延长不可切除肝细胞癌患者的 PFS。从机制上讲，TACE与免疫治疗的结合具有协同作用：TACE引起缺氧，导致肿瘤微环境中各种免疫抑制性T细胞的PD-L1表达上调。在这种情况下，联合免疫治疗会取得更好的效果。影响。近期发表了相关研究，如钇90放射栓塞与纳武利尤单抗的联合应用。 ORR 与当前与 TKI 的组合非常相似。

TACE联合免疫+靶向治疗的研究也在进行中，如LEAP-012研究TACE联合派姆单抗+乐伐替尼治疗不可治愈的中期肝细胞癌。我认为对中期肝癌进行分层是很有必要的，特别是对于肿瘤负荷比较大、肿瘤数量较多的患者，TACE联合局部治疗（如联合消融治疗）很难取得好的效果，这可能是首选的组合方案。人群。罗氏还在开展一项 TACE 联合 T+A 治疗中期肝癌的临床研究。 TACE后休息2周后再进行T+A治疗，以确保安全。结果值得期待。

肝癌的其他局部治疗，比如肝动脉灌注化疗（HAIC），未来也可以结合免疫和靶向，这与联合TACE治疗的理论基础相似，但HAIC更多用于部分肝癌晚期比中期更严重的患者其中，我认为T+A方案在HAIC的组合中势必会发挥应有的作用，但四药联用要注意安全性，肝功能储备, 控制用药剂量。

胡洪涛教授：目前正在探索TACE与免疫靶向的结合，结合小分子靶向+免疫。 T+A方案是大分子贝伐单抗联合免疫。区别，除了作用机制的不同，还需要在临床中逐步探索，看看哪个方案更好。

TACE的坏死机制与放疗、消融等其他治疗方法略有不同。 TACE后肿瘤坏死是进行性的，消融引起的坏死是立即的。因此，不同的局部治疗与T+A方案相结合。申请的时间应该也不同。

在安全性方面，若联合TACE或HAIC，需考虑药物毒副作用叠加的问题，适当调整剂量，以达到增效不增毒的效果。

关于T+A的适用范围，我建议“一不三可以”。 “一错”是指如果患者做过非根治性手术，“三好”是指肝功能好，身体状况好，经济状况好，那么更适合T +A 或其他免疫靶向联合疗法。

陈敏山教授：局部治疗与药物治疗相结合是肝癌治疗发展的大方向。已经对靶向药物或免疫疗法与 TACE 的组合进行了一些研究。鉴于T+A方案的疗效较单药有很大提升，与TACE联合用药是否更有效？预计会有更多的临床研究证实并为临床实践提供更多的循证依据。 HAIC 可以与 T+A 方案结合吗？希望以后能做进一步的研究。此外，我们也期待T+A方案可以与放疗等其他局部治疗相结合。当然，我们也应该关注联合方案的安全性，积累更多的临床治疗经验。

自从T+A方案成为肝癌一线治疗的新标准后，确实开辟了肝癌治疗的新格局。无论是针对可切除或不能手术的患者，预计该方案将用于肝癌的各个阶段和各种治疗。模型组合能有更好的表现，造福广大肝癌患者。

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