西妥昔单抗/贝伐珠单抗加入一线化疗是否可为RAS晚期结直肠癌

是一项 III 期研究，评估在一线化疗中添加西妥昔单抗/贝伐单抗是否可以使 RAS 野生型晚期结直肠癌（CRC）患者受益，结果显示西妥昔单抗和贝伐单抗具有相似的益处。最近，临床癌症研究 (CCR) 杂志发表了对血浆样本中血管生成和炎症生物标志物的探索性分析结果。研究发现 10 种生物标志物（Ang-2、CD73、HGF、ICAM-1、IL-6、OPN、TIMP-1、TSP-2、VCAM-1 和 -3） 是总体人群生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 的预后因素。在接受西妥昔单抗联合化疗的患者中，较高的 PIGF 基线水平与较好的 PFS 相关。

背景

结直肠癌 (CRC) 是最致命的恶性肿瘤之一，过去 20 年来，结直肠癌的治疗迎来了重大进展。并成为转移性结直肠癌（mCRC）的标准一线化疗方案，同时加入抗表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）抗体进一步改善患者预后。

西妥昔单抗和西妥昔单抗都是美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗 mCRC 的 EGFR 抗体。 EGFR 结合配体可导致 MAPK/ERK 信号通路的激活。激活RAS突变的患者对EGFR靶向治疗无反应，目前指南仅推荐EGFR抗体用于RAS野生型CRC患者。

循环蛋白生物标志物因其易于获得、成本效益和可重复性而逐渐受到更多关注。研究开发和优化血管生成组学，发现一组循环蛋白生物标志物，并分析其预测潜力。

疾病参数和循环生物标志物可能有助于患者选择以丰富患者，从而最大限度地从抗血管生成治疗中获益。血管生成组学已成功筛选出抗血管生成药物的预后和预测标志物。目前的研究收集了研究队列的血浆血管生成表达数据，血管生成分析提供了肿瘤血管生成、炎症和免疫状态的快照。

方法

局部晚期或转移性 CRC 患者随机接受化疗加西妥昔单抗、贝伐单抗或两者。之后修改研究方案，终止双抗体联合组的入组。在基线时收集来自初始队列中患者的血浆样本。最初的队列包括 1137 名 KRAS 野生型患者。抗癌管家——康爱管家，我们一起抗癌，治癌不是梦。分析24个可溶性蛋白生物标志物的水平，计算生物标志物与预后和疗效预测的关系，按化疗类型（或）分层。

结果

生物标志物分析

对 715 名转移性结直肠癌 (mCRC) 患者基线时的 24 种循环蛋白生物标志物的分析观察到几种生物标志物的一致相关性。 PIGF与一般血管生成生物标志物如Ang-2、TSP-2密切相关，而VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D和TGF-β信号通路因子聚集度更高。预测西妥昔单抗益处的两个生物标志物 CD73 和 HER-3 紧密聚集。

预后分析

研究发现10种生物标志物（Ang-2、CD73、HGF、ICAM-1、IL-6、OPN、TIMP-1、TSP- 2、VCAM-1 和 -3） 是总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 的预后因素。所有生物标志物都是阴性预后标志物，也就是说，较高的表达水平与OS 和 PFS HR 的最强预后因素是 VCAM-1 (OS HR=2.49, P<0.0001; PFS HR=< @1.55, P<< @0.0001）。所有生物标志物相互独立。PIGF (HR=<@1.31） 和 VEGF-A (HR=< @1.10）是 OS 的预后因素，但不是 PFS。

预测分析

PIGF 被发现是整个人群中 PFS 获益的唯一预测性生物标志物。在接受西妥昔单抗的患者中，较高的 PIGF 基线水平与较好的 PFS 相关（贝伐单抗组：HR=<@1.51；西妥昔单抗组：HR=0.94）。其他生物标志物均未预测化疗汇总人群中的 OS 或 PFS。

为了控制化疗方案之间的相互作用，在每个化疗方案亚组中重新分析了预测性生物标志物。在接受治疗的患者中，较低的 VEGF-D 水平与更好的 PFS 和贝伐单抗获益相关（贝伐单抗组：HR=<@1.70；西妥昔单抗组：HR=0.92）。PIGF 和 PFS获益显示出边际相关趋势，但未达到统计学意义。VEGF-D 对化疗方案具有预测作用。未发现其他预测 OS 或 PFS 的生物标志物。

为了确定VEGF-D的最佳阈值水平，采用四分位数分析法分析了VEGF-D对接受该方案的患者OS和PFS的影响，结果显示VEGF-D最低四分位数的患者- D 级有更好的 OS (HR=0.62） 和 PFS (HR=0.59）.

讨论

这是一项直接比较西妥昔单抗和贝伐单抗疗效的大型 III 期研究。回顾性生物标志物分析确定 PIGF 和 VEGF-D 是两种不依赖化疗的预测生物标志物，并确定了多种预后生物标志物。

研究发现，10 个生物标志物与 OS 和 PFS 预后高度相关。这些生物标志物在血管生成中很重要（Ang-2、HGF、TSP-2、-3）、炎症和免疫调节（CD73、IL-6、ICAM） -1、VCAM-1） 和细胞外基质重塑（OPN、TIMP-1） 具有重要作用。这些生物标志物的高表达与较差的预后相关，反映血管生成、炎症和免疫监管。

本研究旨在探讨西妥昔单抗联合化疗的疗效。结果发现，在KRAS突变型和野生型患者中，HER-3和CD73与预测西妥昔单抗获益相关，但研究发现HER-3和CD73均未预测西妥昔单抗获益。抗癌管家——康爱管家，我们一起抗癌，治癌不是梦。 HER-3和EGFR同属受体酪氨酸激酶家族，这可能是西妥昔单抗耐药的机制。 CD73 是一种免疫调节性 AMP 磷酸酶，在之前的研究中与西妥昔单抗的益处有关。该研究缺乏预测价值可能是由于CD73与RAS突变状态相关，研究中所有患者均为KRAS野生型，排除RAS突变患者可能会混淆分析。

目前没有可用于个性化贝伐单抗治疗的预测性生物标志物。血管生成是一个复杂的过程，多种生物学过程最终会导致抗血管生成药物的耐药性。由于血管生成的生物学特性因肿瘤类型而异，因此生物标志物可能具有肿瘤特异性。

该研究的局限性在于接受该方案治疗的患者数量较少，并且亚组分析的功效不足，这可能会导致偏倚； KRAS 检测仅限于密码子 12 和 13，一些具有 KRAS 突变的患者也可能被纳入分析；其他不包括在内 遗传异质性分析；该研究为探索性分析，P值未针对多重检验进行调整。因此，结论只是初步结果，不能用于指导患者的治疗。未来，每个生物标志物的检测阈值都需要建立和验证。

发现和验证预测性生物标志物需要了解患者目标表达和生物学细节，优化检测技术并进行临床验证。研究发现，PIGF 是整个人群中唯一可预测 PFS 获益的生物标志物，而在接受西妥昔单抗联合化疗的患者中，较高的基线水平 PIGF 与更好的 PFS 相关，需要进一步的研究来验证这一发现。