EGFR20号外显子突变和脑肝和骨肿大淋巴结转移

对于携带激活 EGFR 突变的肺腺癌患者，第一代或第二代 EGFR-TKI 治疗后的中位进展时间为 10-12 个月。大约 60% 的获得性耐药机制是 EGFR 外显子 20 突变。奥希替尼是第三代 TKI，对原发性和继发性 EGFR 突变均有效。然而，大多数使用奥希替尼的患者可能会在几个月后发展出其他不同的分子耐药机制。我们报告了一例奥希替尼治疗后获得性 MET 外显子 14（MET ex14）跳跃突变）的罕见病例，该患者对随后的克唑替尼治疗有反应。

案例

2016 年 12 月，一名 56 岁不吸烟的白人男性因咳嗽、胸痛和呼吸困难入院。他以前很健康。多项检查，包括全身CT扫描和支气管纤维镜检查，诊断为右上叶肺腺癌，右肺门、脑、肝和骨多处扩大淋巴结转移（分期，根据TNM第8版分类）。基于二代测序（NGS），原发性肿瘤的 EGFR 检测显示 EGFR 外显子 21 突变（>G，p.），没有任何其他分子变异（图 1 和图 2）。值得注意）。有趣的是，鉴于免疫组织化学 (IHC) 显示 MET 过表达，基于 MET DNP 探针的 FISH 测定显示 7 号染色体上存在多倍体，但没有 MET 扩增（MET/CEP7 比率估计）。是 0.5）。

图1：分子检测结果及变异丰度动态变化

图2：克唑替尼治疗前后的临床过程和代表性影像学

初始治疗是对疼痛的骨区域和脑转移进行姑息性放射治疗。随后，由于 3 级肝毒性，吉非替尼迅速改用厄洛替尼。患者在 12 个月内达到客观缓解。 2018 年 3 月观察到原发性肿瘤进展。使用 RT-PCR 对单基因 EGFR 进行的循环游离 DNA ( ) 血浆活检显示 EGFR 突变和突变。基于NGS对同一样本进行事后分析，涵盖了包括MET基因在内的20多个癌症相关基因，证实存在EGFR突变和突变，未发现其他遗传变异（图1） . 患者开始接受奥希替尼二线治疗，开始奥希替尼治疗5个月后，盆腔CT扫描显示髋骨进展，而原发性肺肿瘤明显减少。对骨转移进行放射治疗，同时奥希替尼继续治疗。三个月后来，重复 CT 扫描发现新的肝转移。患者随后接受培美曲塞加卡铂化疗，病情稳定了 7 个月，直到大量胸腔积液。用于胸腔积液分析的 NGS 确定了已知的 EGFR 突变以及新的 MET ex14跳跃突变 c.>c（图 1））。基于 NGS 的血浆分析证实了这两种突变，但丰度低于胸膜容积液体。患者接受了一个周期的挽救性化疗（贝伐单抗联合紫杉醇），但任何部位的病变进展迅速（肺和胸膜结节、肝和骨转移）。 2019年7月，患者服用克唑替尼，在晚期MET ex14变异肺癌患者中已有报道。患者的胸闷和呼吸急促迅速缓解，体重增加。 6周后随访CT扫描显示客观缓解（图2），持续4个月。2019年11月，患者因ECOG体能状态下降、严重外周水肿、不明原因嗜酸性粒细胞增多和肾功能衰竭住院。 3天后患者因呼吸衰竭加重死亡。

讨论

MET 信号传导调节细胞分化、增殖和血管生成，并且还可以在 EGFR 抑制剂存在的情况下通过 PI3K/AKT 和 MAPK-ERK1/2 信号通路的磷酸化和下游激活提供替代途径。 MET扩增是奥希替尼获得性耐药最常见的机制之一，可在高达20%的病例中检测到。 MET ex14 侧翼的系统性剪接位点突变是另一种 MET 变异，导致交替剪接转录本，减少 MET 降解并增强 MET 通路激活。 MET ex14 跳跃突变发生在 3% 至 4% 的肺癌中，但很少报道是导致对第三代 EGFR TKI 获得性耐药的原因。

同时检测到 MET ex14 跳跃突变和 EGFR 突变是非常罕见的。在一个由 1590 名未经治疗的中国患者组成的队列中，0.2% 的病例报告了 EGFR 和 MET ex14 共突变。等人报告了一例 73 岁不吸烟女性患有晚期 EGFR 突变肺腺癌的病例，伴有 MET ex14 突变以及厄洛替尼治疗后进展时发现的突变。她成功地接受了奥希替尼和克唑替尼联合治疗。在 62 名转移性 EGFR 突变患者的队列中，尽管报告了一个 MET 激酶结构域突变，但在晚期未发现 MET ex14 突变。值得注意的是，临床前证据表明MET ex14突变可能导致奥希替尼耐药。

临床前证据表明，治疗具有两种致癌驱动基因变异的患者通常需要抑制两种失调的通路。然而，针对两种失调途径之一的单一疗法在某些情况下是有效的。在这种情况下，由于患者病情的快速恶化以及奥希替尼加克唑替尼（这是唯一可用的标签外MET TKI）缺乏安全性结果，研究人员选择单独使用克唑替尼。据研究人员所知，这是第一个在这种情况下表现出客观反应的案例。

组织活检具有固有的局限性，其中之一是通常无法检测到的肿瘤固有的异质性。尽管致癌驱动基因共变很少见，但它们约占非小细胞肺癌的 1%。致癌驱动基因变异可能出现在两个独立的克隆亚群中，或者在同一个癌细胞中。因此，在该患者中，研究人员无法确定 MET ex14 突变是否存在于单独的克隆中，或者不存在或无法检测到。从这些数据中无法确定 MET ex14 突变是存在于一个小的预先存在的克隆中（其在治疗的选择压力下）还是正在出现，即使对厄洛替尼的长期反应表明不存在先前的耐药机制.

此外，本案例报告支持通过计算突变丰度 (AF) 来监测分子变异相关性。 AFs 可能提供肿瘤多克隆竞争演变的概览，并为精准治疗提供一些新信息。因此，血浆中 AF 的相对增加表明出现了与 EGFR TKI 耐药机制相关的新克隆。当存在 MET ex14 突变时，MET ex14 突变和突变都可以在血浆和胸腔积液中发现。 MET ex14 的 AF 一直较高，可能是由于 MET ex14 突变等位基因的扩增，如在 20% 的病例中，MET 扩增与 MET ex14 突变或 MET ex14 或亚克隆群体的相对比例突变同时发生。分子匹配靶向治疗对患者非常有益，奥希替尼和克唑替尼均获得长期缓解。

目前，MET变异检测的使用并未广泛使用。基于基于血浆的 NGS 分析，最近一项针对 323 名真实世界患者的研究在 176 名患者中检测到了临床相关突变，其中包括 28 名具有 MET 突变的患者。与纯组织NGS检测相比，结合血浆NGS检测，药物靶向突变的检出率提高了15.3%。在另一项探索胸腔积液的研究中，胸膜活检标本与 NGS 或 ARMS PCR 检测到的胸腔积液标本之间基因突变状态的一致性约为 86.7%，表明可重复和无创测序在检测遗传变异。

这一罕见病例证明了克唑替尼对 MET ex14 突变的奥希替尼耐药患者的疗效。研究人员建议，在临床试验中，MET ex14 突变应包括在驱动对 EGFR TKI 耐药的 MET 变体中，以评估奥希替尼与下一代 MET TKI 联合用于因 MET 变体而获得性耐药的 EGFR 突变患者。

参考资料：

F, AB, LM, A, J, C, B, O. EGFR 非细胞肺 MET 外显子 14 中的 With to to 的案例。临床肺。 2022 年 3 月；23(2)@ >:e131-e134. doi: 10.1016/j.cllc.2021.06.002.@ > Epub 2021 Jun 13.@ > PMID: .返回搜狐，查看更多