免疫耐药后怎么办？免疫疗法革新晚期非小细胞肺癌系统治疗

2022年欧洲肺癌会议（ELCC）于欧洲中部时间3月30日至4月2日圆满结束，全球最激动人心的肺癌进展研讨会也落下帷幕。

免疫疗法彻底改变了肺癌的治疗方法。与会专家还对非小细胞癌的免疫治疗提出了展望。其中，不得不提的一个话题是：免疫抵抗后怎么办？

免疫疗法彻底改变晚期非小细胞肺癌的全身治疗

虽然早期非小细胞肺癌可以通过手术治疗获得较好的预后，但不可否认的是，大部分患者被诊断为晚期，被告知处于晚期，部分患者出现疾病复发转到晚期疾病。

目前晚期非小细胞肺癌的标准治疗主要是铂类标准化疗，但患者5年生存率并未达到理想效果。幸运的是，近年来，免疫治疗药物，尤其是各类PD-1免疫治疗药物的研究进展，让患者看到了治疗的新曙光。

免疫抵抗的困境

但免疫治疗药物不是灵丹妙药，在我们欢呼其疗效和安全性的同时，我们也不得不面对由于免疫反应受到抑制而产生耐药性的风险。

因此，如何调控肿瘤微环境（TME），将冷肿瘤转化为免疫敏感的热肿瘤，克服耐药性以提高疗效，成为未来免疫治疗药物攻克的一座大山。

免疫联合抗血管TKI，未来的研究方向

根据目前的临床实践，我们可以发现，30% 到 50% 的接受一线免疫检查点抑制剂 (ICI) 的患者有机会暂时受益或没有受益，而接受二线治疗的患者也有原发性耐药发生在 20% 到 44% 的患者中 [1]。

对免疫检查点抑制剂的耐药机制很复杂。肿瘤微环境、肿瘤细胞的内部变化以及患者目前的身体状况都对耐药性的出现有一定的影响。其中，肿瘤微环境的作用最为突出。因此，ICIs免疫治疗联合TME靶向治疗有望成为下一代基于免疫的肿瘤治疗方法[2-4]。

针对免疫抵抗，会上有学者提出了免疫联合抗血管TKI的研究方向，并总结了目前世界各地正在进行的各种PD1+抗血管TKI的临床试验[5]。

PD-1联合抗血管TKI显示阳性初步数据

TQ-（PD-L1抗体）联合安罗替尼二线治疗提高晚期客观缓解率（ORR）至30.9%，疾病控制率（DCR）至73.5%！

TQ-是一种新型人源化抗PD-L1单克隆抗体，安罗替尼是一种新型口服小分子多靶点酪氨酸激酶抗血管生成抑制剂（TKI）。血管内皮生长因子受体()、血小板源性生长因子受体()和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)介导的三种肿瘤血管生成信号通路具有综合抑制作用，还可以强烈抑制干细胞因子受体的活性c-kit，已在中国获批用于三线及以后的晚期治疗：

一项旨在调查TQ单药和安罗替尼治疗无驱动基因突变晚期患者的疗效和安全性的研究表明：

与TQ-单药相比，TQ-联合安罗替尼在晚期患者二线治疗中取得了良好的疗效和安全性，中位PFS（2.7个月vs.6.9个月)，将疾病进展或死亡的风险降低了整整 57%，ORR (3.0% vs. 30.9%)，DCR (54. 6% vs. 7 3.5%），3 级或更高级别不良事件的几率（21.2% 对 67.7%），总体耐受性良好。 [6]

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗既往接受过化疗的晚期非鳞状非小细胞肺癌，客观缓解率（ORR）为30.9%，生存期（OS）为15.5 个月！

阿帕替尼是一种选择性靶向抗血管生成抑制剂（TKI），可通过选择性抑制-2酪氨酸激酶活性，有效抑制肿瘤血管生成，增强PD-1阻断作用：

一项PD-1免疫检查点抑制剂联合阿帕替尼治疗既往接受过化疗的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者的临床研究表明：

ORR（30.9%）、mPFS（5.7个月）、OS（15.5个月），抗肿瘤活性优势明显。在这项试验中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼似乎对治疗/突变患者更有效（突变与野生：ORR：42.9% vs.28.1%；一年生存率: 85.1% vs. 53.1%)，目前正在进行 III 期试验 ( )[7]。

替雷利珠单抗联合免疫治疗患者客观缓解率（ORR）14%-18%，疾病控制率78%-86%，生存时间（OS）14.@ >9%！

它是一种广谱选择性受体酪氨酸激酶强效抗血管生成抑制剂（TKI），不仅具有抗肿瘤活性，还可以免疫调节TME的产生和维持，还可以抑制检查点的关键分子和与抑制剂耐药密切相关的细胞通路发挥一定的抑制作用：

目前，PD-1单抗联合治疗肺癌患者的ICIs研究已取得积极初步成果，其中ORR（14%~18%）、DCR（78%~86%） ), DoR (6.9~12.8 个月), OS (14.9 个月), PFS (5.2~5.7 个月) ，显示出良好的疗效和安全性。 [8-9]

从传统的放化疗到免疫治疗的蓬勃发展，非小细胞肺癌患者在医疗科技的红利中看到了疾病治疗的曙光，但免疫治疗药物的发展却永无止境。经过不断探索，终于突破了免疫抗性。

令人欣慰的是，我国也有免疫联合抗血管生成药物用于免疫抵抗的研究。符合条件的患者可咨询并参与相关临床研究。

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参考文献

[1]杨亚宁，杨璐，王艳。肺癌免疫治疗耐药机制及应对策略[J].中国肺癌杂志, 2021, 24(2), 112-123.

[2] Ia A 、 Ptb C 、 Ap A 等。至至于肺[J].肺 (, ), 154:151-160.

[3]- Y R , A B , J D 。的：-[J]．细胞, 2020, 30(6):1-13.

[4] R J , Soo R A .到非细胞肺：和[J]。在 2020 年 12:3790.

[5]/s/5w

[6] Han, et al.The and of TQ-/with in non-cell lung (): A, , -, - .2021 ESMO IO.LBA4.

[7]周C，王毅，赵杰，等。 and of in with in with [J].Clin Res, 2021, 27: 1296-1304.

[8]/-/--/2021/---Long-term---from-an---of--plus--in--with-Non--Non--Cell-Lung- -Who-are--to--/.aspx

[9]/-/esmo-/--in--with-anti-pd-l-1----