吉非替尼在肿瘤治疗中的作用及合成路线的应用

吉非替尼是阿斯利康开发的一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。该药于2002年上市，作用机制不同于细胞毒药物。可用于治疗晚期非小细胞肺癌，是肿瘤治疗领域的新突破。吉非替尼于2005年以易瑞沙的商品名进入中国。易瑞沙的上市，为既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者及其家属带来了福音。

随着肿瘤发生机制的逐渐揭示，细胞和分子靶向治疗在肿瘤治疗中的作用越来越受到重视。在这些靶向抗肿瘤药物中，化学合成药物占了绝大部分。吉非替尼是一种小分子靶向药物。它以藜芦醛为原料，经过氧化、硝化、脱甲基、酯化、取代、还原、环合、氯化、氟氯苯胺取代、吗啉取代等反应。本步骤可获得高纯度的吉非替尼。目标化合物的结果和结构经质谱、元素分析证实。该合成路线原料易得、易操作、条件温和，有利于工业化生产。范围内最常见的恶性肿瘤。肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。非小细胞肺癌可进一步分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌。与小细胞肺癌相比，非小细胞肺癌的癌细胞生长分裂速度较慢，扩散相对较晚。非小细胞肺癌早期，疼痛症状相对较轻，多为钝痛和钝痛。随着病情的发展，会逐渐出现咳嗽、痰多、低热等症状。晚期可出现咯血、食欲减退、呼吸困难。对于非小细胞肺癌患者的治疗，吉非替尼可通过抑制酶活性抑制肿瘤生长、转移和新的肿瘤血管生成，增加肿瘤细胞凋亡。激素治疗改善非小细胞肺癌相关疾病症状的抗肿瘤活性。

蛋白激酶()是细胞生命活动的重要信号信使，能催化ATP末端的γ-磷酸基团向底物转移，能催化各种底物蛋白酪氨酸残基的磷酸化，从而传递信号在细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录和分化中发挥重要作用。其中，蛋白酪氨酸激酶是抗肿瘤靶向药物研发中最理想的“靶点”。超过 50% 的原癌基因和癌基因产物是酪氨酸激酶。它们的异常表达通常会导致细胞增殖调控紊乱，导致肿瘤发生，并且与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤血管生成和肿瘤化疗耐药密切相关。近年来开发的靶向抗肿瘤药物绝大多数为酪氨酸激酶抑制剂，小分子激酶抑制剂已成为药物研发的热点。

酪氨酸激酶属于蛋白激酶家族。根据蛋白酪氨酸激酶是否存在于细胞膜受体中，可分为受体型（PTKs）和非受体型（Non-PTKs）两类：受体酪氨酸蛋白激酶是酶联受体中最大的一类，它们既是受体又是酶，可以与配体结合并磷酸化靶蛋白的酪氨酸残基。所有 RTK 均由三部分组成：包含配体结合位点的胞外结构域、单通道跨膜疏水性 α-螺旋结构域和包含酪氨酸激酶 (RTK) 活性的胞内结构域。靶向蛋白酪氨酸激酶的抗癌药物的研发已成为研究热点。喹唑啉结构是经典的蛋白酪氨酸激酶抑制剂之一。目前已有吉非替尼、厄洛替尼和帕替尼等肿瘤靶向药物上市。