胶质瘤恶性肿瘤理分类在传统病理中引入基因型和大体相似

毛颖

记者 |毛颖（复旦大学附属华山医院神经外科）

编辑 |刘浩生

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2015年1月20日，时任美国总统奥巴马提出“精准医疗计划”。 《新英格兰医学杂志》发表了一篇精准医学评论，描述了下一代测序技术如何用于癌症的个性化精准医学研究。许多神经系统恶性肿瘤的疗效尚未取得进展，急需新的诊治思路。例如，神经胶质瘤以其异质性而闻名，下一代测序可以解决这个问题。在恶性程度最高的胶质瘤中，胶质母细胞瘤（GBM）作为三大典型恶性肿瘤，于2006年率先入选美国 Gene 项目，也是第一个完成标本采集和各种测序项目的项目。

在过去的10年里，胶质瘤研究取得了长足的进步，并取得了一些突破性和标志性的进展。 GBM首先可以根据表达谱分为4个亚型，而低级别胶质瘤（LGG）可以根据端粒逆转录酶（TERT）启动子突变、异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变和1p/19q三个基因的联合缺失进行分类标志物将胶质瘤分为五种类型，但这种类型在GBM中的临床意义较差。我们与香港中文大学合作研究发现，国内成人LGG三阴性比例高于欧美患者，TP53突变和-K27M突变患者预后较差。此外，在LGG患者中，表皮生长因子受体扩增多集中在IDH1野生型患者，这部分胶质瘤的生物学行为与GBM相似。 2016年，TCGA项目将GBM和LGG综合分析结果发表在Cell杂志上。同时，2016年版世界卫生组织神经病理学分类首次引入了传统病理学中的基因型，并首次对基因型和大体病理学进行了综合分析。

经过研究，部分胶质瘤的发生发展机制已经比较明确。例如，关于IDH突变胶质瘤的发生，熊跃教授等人提出了α-酮戊二酸（α-KG）通路假说：三羧酸循环中代谢酶基因突变引起的代谢失衡，如IDH 突变导致 α-KG 水平降低和 2-羟基戊二酸、富马酸水合酶和琥珀酸脱氢酶突变的积累也分别导致富马酸和琥珀酸积累，抑制一系列双加氧酶活性，并改变组蛋白和 DNA 甲臜。甲基化，通过表观遗传学调控基因表达，其中TET蛋白是去甲基化的关键酶，去甲基化酶是组蛋白修饰的关键酶，直接影响表观遗传学，与化疗敏感性有关。相关等等，最终促进肿瘤的发生。然而，IDH 突变的 LGG 对 PCV 化疗（丙卡巴肼 + 洛莫司汀 + 长春新碱）和替莫唑胺 (TMZ) 化疗更敏感。 IDH 突变的 GBM 是否对 TMZ 化疗敏感是有争议的。我们的研究发现突变型胶质瘤几乎不能从 TMZ 化疗中获益。

据研究，恶性胶质瘤治疗市场将从 2014 年的 6.59 亿美元增长到 2024 年的 33 亿美元，增长 5 倍。目前针对胶质母细胞瘤的标准综合治疗方案仅将胶质母细胞瘤的中位生存时间提高到 1 4.6 个月。罗氏研发的血管内皮生长因子A靶向药物贝伐单抗对其他大多数恶性肿瘤有效，但在III期临床试验后仅对胶质瘤中的一小部分GBM有效。因此，虽然近10年来胶质瘤研究蓬勃发展，精准医疗迫在眉睫，但仍迫切需要新的胶质瘤术后治疗方法。帕尼单抗和西妥昔单抗治疗 KRAS 未突变的转移性结直肠癌，特罗凯和易瑞沙治疗 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者；赫赛汀对人表皮生长因子2阳性乳腺癌癌症、格列卫治疗白血病、索拉非尼治疗肾癌、肝癌等均取得了良好的效果，针对恶性黑色素瘤的靶向药物也较多。第三代靶向药物治疗肺癌和继发性突变阳性肿瘤的反应率超过50%。 2017 年 5 月，世界神经肿瘤学大会充满了哀悼，在其他肿瘤中起作用的各种疗法几乎都在胶质瘤中被打破——胶质瘤研究不能简单地复制其他实体瘤。

因此，对于胶质瘤，我们首先需要对大脑和神经系统的特殊性有更深入的了解，才能精准治疗。例如，近年来对中枢神经系统免疫认识的更新，让胶质瘤免疫治疗有了新的方向和发展空间。最近的脑功能、脑网络、人工智能、大数据和网络算法，刷新了人们的认知，大大拓展了胶质瘤治疗领域。其次，我们需要动态地了解胶质瘤。鉴于基因组不稳定性和肿瘤微进化，神经胶质瘤的分子生物学特征并不是一成不变的。我们必须跟上并超过神经胶质瘤的发展速度，才能控制甚至治愈它。

今年 8 月初，美国食品药品监督管理局批准了和兴研发的一种针对 IDH2 突变的口服靶向药物，这对急性髓细胞白血病患者来说是一个福音。 IDH1突变的胶质瘤治疗也正在大规模研发中。有国外公司和公司，中国有上海迈通有限公司。已经进行了 I 期临床试验，但到目前为止还没有出人意料的效果。总的来说，胶质瘤的精准治疗已经迈出了可喜的一步，但前进的道路依然充满荆棘。过去，我们过分强调指南、共识和循证医学，而忽略了个体差异。通用药物治疗癌症的无效率高达 75%。相信随着组学的拓展、新技术的发展以及靶向药物的研发，我们离胶质瘤的精准治疗越来越近了。