伊布替尼伊鲁替尼能帮助重建CLL患者的免疫功能吗？

时间：2022.07.06作者： 浏览次数：223

CLL患者存在T细胞亚群数量和功能变化、细胞因子表达和分泌变化等免疫失调问题。免疫紊乱导致CLL患者容易发生感染，而感染也是CLL患者发病和死亡的主要诱因，占所有死亡的50%-60%。感染的诱因主要为CLL疾病相关的固有免疫功能受损，或后续治疗对免疫系统的影响。此外，和没有接受治疗的患者相比，复发难治的患者的免疫抑制状态更明显，也更容易发生感染。

　　随着CLL治疗药物从烷化剂到嘌呤类似物，再到单克隆抗体的不断发展，CLL患者的感染谱也在发生变化。传统化疗和免疫化疗对免疫功能有一定影响。以含CD20单抗的免疫化疗为例，研究数据显示，免疫化疗短期内会导致中性粒细胞减少并发生感染，利妥昔单抗的加入也与HBV再激活相关；而长期随访显示，接受免疫化疗的患者仍存在复发性晚期血细胞减少症的风险，在疾病缓解的前两年内，发生严重感染的风险仍然较高。随着全球首款BTK抑制剂伊布替尼的问世，CLL的治疗格局也发生了转变。伊布替尼具有丰富的临床数据和临床用药经验，既往的研究数据表明，接受伊布替尼治疗的患者，感染最常见于前6个月，随后感染率逐渐下降。一项包含4项关于伊布替尼的III期随机对照研究的荟萃分析结果表明，治疗暴露时间调整后，伊布替尼治疗组中由各种病原体包括细菌、真菌、病毒引起的感染发生率低于对照组。伊布替尼减少感染发生率的背后有多种原因。首先，肿瘤的控制和疾病缓解减少了感染的发生。其次，相关研究证实伊布替尼有助于重建CLL患者的免疫功能，具体包括以下几个方面：

　　一项II期研究表明，接受伊布替尼治疗的CLL患者，IgA水平与基线相比有所增加，12个月中位升高45%。此外，IgA的增加与感染减少相关，IgA升高超过50%的患者感染风险明显下降。部分CLL患者会出现自身免疫性血细胞减少，其中最常见的是自身免疫性溶血性贫血（AIHA）。部分AIC由治疗药物，尤其是氟达拉滨等化疗药物引起。一项纳入301例CLL患者的回顾性研究显示，26%的患者在伊布替尼治疗前曾出现AIC,接受伊布替尼治疗后AIC发生率降低。治疗开始时仍存在AIC的患者经过伊布替尼治疗后AIC症状得到缓解，并最终停止AIC治疗。

　　一项研究对RESONATE和RESONATE-2研究中复发难治及初治CLL患者的外周免疫细胞和T细胞功能进行了分析。研究结果显示，随着时间推移，伊布替尼可以将基线升高的B细胞、T细胞、NKT细胞减少至接近健康人水平，增加经典单核细胞计数（在这项研究中作为M1巨噬细胞的替代指标），并维持NK细胞水平。相比之下，苯丁酸氮芥组所有循环免疫细胞的数量均减少，包括基线偏低的经典单核细胞。此外，伊布替尼有助于促进各发育阶段的T细胞数量正常化。正常的免疫系统必须将T细胞从T naive细胞逐渐演化为完全分化的效应记忆细胞。T naive细胞遇到同源抗原时会经历不同阶段的成熟，包括干细胞记忆（TSCM）、中央记忆（TCM）、过渡记忆（TTM）、效应记忆（TEM）、终末效应记忆（TTEM）。CLL患者T细胞发育亚群分布失调，表现为T naive细胞计数减少，晚期发育阶段的T细胞计数增加，这些改变可能导致免疫应答受损。该研究显示，伊布替尼可减少效应T细胞和记忆T细胞，并维持分化早期的T细胞，包括T naive和TSCM的计数。而苯丁酸氮芥组所有发育阶段的T细胞均减少，包括已经较低的CD4+和CD8+T naive细胞的计数。

　　抗原刺激后，T细胞的克隆扩增对于成功的免疫反应是必要的，但是CLL患者的T细胞增殖受损。该研究显示，伊布替尼可改善T细胞的增殖能力，而奥法木单抗会损害CD4+和CD8+ T细胞增殖。治疗6个月时，接受奥法木单抗治疗的患者T细胞增殖能力比基线降低49％，而接受伊布替尼治疗的患者提高28％。此外在肿瘤负荷同样降低的情况下，如疗效评估为部分缓解（PR）或者疾病稳定（SD）的患者中，伊布替尼组患者的T细胞增殖功能改善情况明显优于奥法木单抗组。伊布替尼还可以减少T细胞的凋亡，包括有/无TCR刺激的凋亡和TCR刺激的非凋亡性细胞死亡。