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索拉非尼作用机制是通过抑制包括Raf/MEK/ERK,酪氨酸激酶(TKIs),血管内皮生长因子受体1,2,3(VEGFR-1-2-3),以及血小板源生长因子受体-β(PDGFR-β)通路来发挥抗肿瘤作用。但这些信号转导通路也存在于正常组织中,所以索拉非尼除了与肿瘤组织相应受体结合抑制其表达外,还能与正常器官中的相应受体结合,因此抗肿瘤的同时出现手足皮肤反应、高血压等不良反应。
索拉非尼正是因为这种多靶点的抑制作用,达到了很好的治疗效果,但这也直接导致了临床上不良反应的发生,这是这类药品使用中的双刃剑,好在多数情况下,这些不良反应都可以通过对症处理得到缓解。
皮肤反应
包括手足皮肤反应(HFSR)、皮疹、口腔炎和皮肤红斑出血。通常在治疗开始后 6 周内发生,2周内频发。
目前研究认为皮肤反应源于索拉非尼同时抑制 VEGF和 PDGF,使毛细血管受损,当手足部位遭受直接压力如行走、洗手或其他日常活动时,受压部位的受损血管再次遭受机械性损伤,从而出现伴随炎症和水泡的 HFSR.
高血压
目前,普遍认为索拉非尼造成的高血压可能与其抑制心脏组织中VEGF相关。VEGF既可以通过上调内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性,增加NO合成,诱导 NO依赖性的冠状动脉松弛和血管平滑肌张力改变影响血压,也可以通过与VEGFR2结合,激活原癌基因c-Src,导致前列环素(PGI2)的释放增加,调控血管活性物质PGI2释放影响血压;新近的观点认为,抑制索拉非尼的高血压不良反应发生也可能与 VEGFR 抑制剂导致的小动脉数量减少相关,索拉非尼抑制血管生成,减少侧支循环的构建和增加外周压力,导致血压升高;索拉非尼也可能通过 Raf/MEK/ERK信号通路介导高血压不良反应,抑制酪氨酸激酶的同时抑制 Raf等丝/苏氨酸激酶,可以有效控制肺动脉高压和右心室重构。
消化道反应:腹泻最为常见
首先胰腺外分泌功能障碍,及其导致的维生素D吸收不良,可能是索拉非尼相关性腹泻以及继发的低磷血症发病机制之一。此外,还与索拉非尼导致胃肠道功能改变,包括肠道腺体分泌增加,小肠细菌过度生长,肠道吸收不良等因素相关。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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