伊布替尼治疗老年套细胞淋巴瘤的疗效如何？

一项由研究者发起、机构审查委员会批准、开放标签、单机构、单臂、II期临床试验。该研究最初旨在探索IR联合方案治疗复发性MCL的有效性和安全性，并于2015年进行了修改，纳入了新诊断的老年MCL患者。在本研究中，我们报告了50例既往未经治疗的老年MCL患者的结果，他们在签署知情同意书并遵照《赫尔辛基宣言》规定下参加了本临床试验。关键的入选标准包括：既往未治疗的老年MCL患者，年龄≥65岁，非母细胞型或多形性组织学和/或Ki-67%<50%(以避免对侵袭性强的MCL治疗不足)，ECOG≤2分。患者既往有可控制的房颤病史可以纳入本研究。

　　伊布替尼口服560mg,每日一次，28天为一个周期。利妥昔单抗以固定剂量的375mg/m2静脉注射，第一周期每周1次，连续4周，然后从第3-8周期开始每个周期的第1天给药。第8周期后，每2个月第1天给药，最长持续2年，之后继续伊布替尼单药连续周期使用，直到疾病进展或不可耐受的毒性或任何其他停用原因。所有患者均未接受干细胞移植。

　　根据Lugano2014年标准，ORR包括部分缓解(PR)和CR.每2个周期进行一次CT评估，直到第8个周期，然后每4个月进行一次评估。在获得CR或伊布替尼治疗满2年的患者，每6-12个月进行一次评估。在基线及确认CR时进行PET扫描。最佳反应是患者在治疗期间获得的最佳反应。使用Deauville评分对病灶进行判断，评分从1到5,1到3表示完全代谢缓解。在最初有MCL累及骨髓的可评估患者中，疾病最佳缓解时采用流式细胞术进行骨髓检查，最低敏感性为0.01%-0.1%。不良事件根据美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准(CTCAE,4.0版)进行分级。

　　在可评估的患者中，从存档的福尔马林固定石蜡包埋组织样本中提取DNA和RNA（结节、结外组织、淋巴结组织、胃肠道组织或骨髓活检组织)，需要包含>30%的MCL细胞数量和种系样本（如果可用）。采用全外显子组测序(WES)和批量RNA测序来评估体细胞突变谱、基因拷贝数异常和差异基因表达(DEG)，并在不同缓解类别中进行基因集富集分析，以识别IR治疗有效和耐药的基因组预测因子。所有的WES测序都是使用NovaSeq6000SP-XP流细胞进行的，使用150bp配对末端格式，而对于RNA测序，使用IlluminaHiSeq4000使用76bp配对末端配置。

　　主要目的是估计ORR.次要目标包括PFS和总生存期(OS)。PFS为从治疗开始日期到疾病进展或死亡，以较早发生者为准。OS为从治疗开始日期到死亡日期或最后一次随访。每次患者就诊时均进行安全性评估。使用Kaplan-Meier方法估计事件发生结果的时间。所有统计检验均基于双侧α=0.05水平。使用Stata/SE 16.0版统计软件进行统计分析。

　　50名既往未接受治疗的老年MCL患者参加了这项研究。患者中位年龄为71岁(四分位数范围为69-76岁)，77%为男性。在可评价的患者中，骨髓受累占94%(47/50)，胃肠道受累占79%(19/24)。具有高套细胞淋巴瘤国际预后指数(MIPI)风险评分患者占16%，包括Ki-67%在内的高生物学MIPI评分占28%。18例患者中有3例(17%)通过二代测序(NGS)或荧光原位杂交方法检测到骨髓TP53异常，而45例可评估患者中有4例(8%)具有复杂核型。11例(23%)患者有房颤病史。中位随访45个月(IQR 24-56个月)，5名患者死亡，45名患者仍存活。总体而言，有4名患者病情进展(包括3名转化患者，从经典型转变为母细胞型有2例，从经典型转变为多形性有1例)。在这4名进展的患者中，基线时Ki-67%分别为15%、20%、30%和35%，1名患者有TP53突变。

　　截至2021年1月，50名患者中有28名(56%)因各种原因停止IR治疗并退出研究(4名患者因(8%)病情进展，21名患者(42%)因毒副反应[包括1-例3级房颤患者]，3名患者(6%)因其他原因)。在停止研究时，28名患者中有16名(57%)处于CR状态。10例房颤患者中，6例为新发，4例有房颤病史。在14名因其他原因停止IR治疗的患者中，2名因其他肿瘤，3名因出血，3名因感染，5名因治疗不耐受，1名患者自己选择退出。

　　研究者评估的最佳ORR为96%(46/48)，CR为71%(34/48)，PR为25%(12/48)，SD为4%(2/48)。2例患者在治疗开始后1个月内停止治疗(1例因消化道出血，1例因3级房颤)，故未进行疗效评估。在意向治疗人群中，最佳有效率为92%(46/50)，完全缓解率为68%(34/50)。40名患者进行了基线PET-CT扫描，35名患者呈阳性。在这35名患者中，26名患者最佳疗效为完全代谢缓解(CMR,74%)，8名患者没有在最佳反应状态下进行PET扫描，1名患者有残留病灶。在26例CMR患者中，21例(81%)骨髓MCL阴性，1例有残留病变，4例没有进行骨髓检查。达到CR的IR周期中位数为7个(范围2-51)。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伊布替尼/依鲁替尼(IBRUTINIB)是套细胞淋巴瘤的有效疗法吗？

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