索托拉(KRAS索托拉西)是Kras突变非小细胞肺癌患者的救星？

　　肺癌是发病率最高的肿瘤之一，但得益于其治疗策略的不断突破，例如靶向药物治疗和免疫治疗，让非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存率大大提高，尤其是近年来有靶向药可用的基因突变越来越多。靶向KRAS p.G12C的sotorasib（索托拉西布），就又给一批晚期NSCLC患者带来了新希望，其临床II期CodebreaK 100研究的数据在近期的美国临床肿瘤学会（ASCO）上更新了，并且同步发表在了《新英格兰医学杂志》上。

　　Sotorasib作为首个进入临床试验的靶向KRAS p.G12C口服抑制剂，自2019年9月在ASCO上首次惊艳亮相后，研究进展势如破竹，如今获得FDA批准上市，治疗既往至少接受过一次系统治疗的KRAS p.G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。

　　获批的依据是CodeBreaK100试验，这是一项多中心、单组、开放标签的II期试验。试验主要纳入标准是：年龄18岁及以上；局部晚期或转移性NSCLC，且具有KRAS p.G12C突变；接受过铂类联合化疗和PD-1/L1抑制剂治疗但病情进展；患者体力状况达ECOG评分0-1分。主要的排除标准是：具有未治疗的活跃的脑转移病灶；曾接受过三种以上的治疗方案；入组前28天内接受全身抗癌治疗、姑息性放疗；曾接受过其他KRAS抑制剂治疗。

　　试验共入组126例晚期NSCLS患者，患者接受每日一次，口服剂量为960 mg的索托拉西布治疗，持续治疗到出现疾病进展或不可耐受副作用。主要试验终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间、疾病控制、显效时间、无进展生存期、总生存期和安全性，此前ORR、PFS等疗效数据均已报告，索托拉西布治疗的ORR为37.1%，中位PFS为6.8个月，本届ASCO年会则首次公布了该研究的中位OS数据——12.5个月。

　　在治疗的第六周，患者接受第一次疗效评估时，就有33例（71.7%）患者达到缓解。46例客观缓解的患者，从治疗开始到缓解经历的中位时间仅有1.4个月，说明索托拉西布起效迅速，而中位缓解持续时间（DoR）达到11.1个月，9个月时仍有57.3%的患者处在缓解状态。

　　126例患者中有88例(69.8%)发生治疗相关副作用（TRAEs）。最终有28例患者因AE发生剂量调整，其中9例患者停止治疗，但Sotorasib的不良反应数据，已经低于目前获批的其它酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药平均水平。

　　另外，研究者还对这些病人进行了探索性分析，评估了索托拉西布治疗效果与肿瘤PD-L1表达水平，以及与STK11、KEAP1和TP53突变之间的潜在关联性，这三种基因突变都与NSCLC患者较差的治疗反应和预后相关，并且常和KRAS基因突变相伴出现，因此被纳入分析。

　　结果显示PD-L1表达<1%组中，索托拉西布缓解率为48%；PD-L1表达≥50%组中，索托拉西布缓解率为22.2%，但需要注意的是PD-L1表达≥50%的患者仅有9例，样本量比较有限。

　　对比这三个基因共突变亚组索托拉西布缓解率发现，KEAP1基因的共突变亚组，缓解率仅20%（野生型亚组缓解率44%），提示KEAP1共突变可能是影响疗效的主要因素，而TP53或STK11共突变暂无明显影响。

　　在STK11突变/KEAP1野生型亚组中，索托拉西布缓解率为50%，与其他亚组相比这组患者的缓解率更高，还是值得进一步探索的，因为STK11突变是导致KRAS突变NSCLC患者对免疫治疗、多西他赛化疗耐药的主要原因。不过这些数据的95%置信区间有部分重叠，还需要后续研究进一步分析相关性。

　　这次的临床II期数据更新，为索托拉西布在KRAS p.G12C突变NSCLC患者中的应用提供了进一步的证据，不过稍显遗憾的是，由于未治疗的活动性脑转移患者被排除在本试验之外，索托拉西布在中枢神经系统转移患者中的效果有待进一步研究。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布(SOTORASIB)的推荐剂量和给药方法

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