抗癌斗士：各种各样的免疫细胞——PD-1抗体

近年来，肿瘤免疫治疗非常火爆，尤其是免疫检查点抑制剂如PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等。当然，还有溶瘤病毒T-VEC、免疫细胞疗法CAR-T、个性化肿瘤疫苗等。

然而，无论是哪种免疫疗法，最终发挥抗癌作用的都是患者体内的抗癌斗士：多种免疫细胞——其中最主要的抗癌免疫细胞有以下几类：T细胞、B 细胞、NK 细胞和巨噬细胞。

T细胞是一种抗癌能力最强的免疫细胞。PD-1抗体和PD-L1抗体主要通过激活T细胞的功能来对抗癌症。

B细胞主要通过产生抗体来对抗癌症。正是由于B细胞的存在，人类才能产生多种单克隆抗体，如PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体、等。归根结底，、、、等各种抗癌药物都是由B细胞产生的。人类只是模仿、学习和改进生产过程。

NK细胞和巨噬细胞主要是直接吞噬癌细胞来对抗癌症。当然，这些细胞的吞噬能力以及辨别哪些细胞是癌细胞哪些细胞不是癌细胞的能力相对较弱。

因此，肿瘤免疫学家一直关注T细胞和B细胞。他们千方百计生产激活T细胞的药物，或者学习B细胞开发抗体，或者直接用基因改造的方法来改造T细胞（即CAR-T细胞）。）...

然而，也有一些科学家采取了不同的方法，并试图使用 NK 细胞。比如，有的医学家尝试用志愿者捐赠的NK细胞抗癌，有的科学家尝试用转基因技术改造升级NK细胞（即CAR）的抗癌活性。-NK）。

今天，东东将介绍一些成功的经验和发展抗癌理念。

1志愿者捐献的NK细胞回输，副作用小，疗效一般

2016年，韩国金教授尝试将健康志愿者捐献的外周血中的NK细胞进行体外培养、扩增和激活，然后直接回输给淋巴瘤和各种实体瘤患者。（其实这种疗法在魏则西事件之前在国内已经广泛使用了一段时间，副作用并不大，但疗效一直存在争议）

共有2名标准治疗失败的淋巴瘤患者和17名其他治疗失败的晚期实体瘤患者接受了这种NK细胞回输治疗。结果显示：

● 副作用较小，基本无3-4级严重不良反应。

● 疗效方面，15例晚期实体瘤患者中，7例病情稳定，其余患者继续进展，无明显肿瘤缩小。7名病情稳定的患者平均维持肿瘤稳定4个月（最长18个​​月）——抗癌客观反应率为0%，控制率为47%。

这项研究提醒我们，单独使用NK细胞回输虽然没有很大的副作用，但效果并不明显。顶多能稳定部分患者的病情，但难以显着大幅度缩小患者的肿瘤。因此，很可能需要联合治疗才能获得更好的结果。

2NK细胞回输联合靶向药物有效率29%

大多数时候，一种能够识别肿瘤细胞表面特定蛋白质的单克隆抗体进入患者体内，会跑去寻找表达该蛋白质的癌细胞（精准引导）。

单克隆抗体发现癌细胞后，大多数时候，它可以一方面直接杀死癌细胞，另一方面将癌细胞拖到NK细胞、巨噬细胞和T细胞的身边，然后告诉这些抗癌战士，“我是俘虏。带给你，然后你接管并杀死他们”——这就是所谓的ADCC（抗体依赖的细胞毒性）。

因此，如果将基于单克隆抗体的靶向药物与NK细胞回输结合起来，或许能够发挥更好的作用。单克隆抗体负责寻找癌细胞并将癌细胞拖到NK细胞上，NK细胞负责吞噬癌细胞。

正是基于这样的想法，2018年，美国纽约斯隆凯特琳癌症中心的一位教授发起了一项临床试验，尝试使用抗神经母细胞瘤单克隆抗体m3F8，联合NK细胞回输治疗晚期化疗难治性患者。与神经母细胞瘤。

共纳入35例患者，均为化疗无效、进展性复发的难治性患者。（包括之前尝试过m3F8单药治疗但仍无效的13名患者）

接受联合治疗后：贫血、粒细胞减少、肝酶升高、高血压等副作用较为突出，但都可以处理。

治疗疗效：5例肿瘤完全消失，5例肿瘤明显缩小，抗癌客观有效率29%。

下图是一位幸运男孩治疗前有多处骨转移，治疗后肿瘤完全消失的影像片：

3NK细胞回输联合K药大大提高K药疗效

由于NK细胞结合单克隆抗体可以发挥更好的疗效，医学科学家们尝试了NK细胞和PD-1抗体的联合治疗。

近日，肿瘤学领域领先的学术期刊JCI公布了一项II期临床试验的结果。将109例PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌患者随机分为两组。一组55例患者接受NK细胞回输联合K药治疗。，54名患者单独使用药物K治疗，结果显示：

● 接受多次NK细胞回输和K药物治疗的患者，中位总生存期为18.5个月；

● 仅接受过1次NK细胞回输联合K药的患者，中位总生存期为13.5个月；

● 仅接受K 药物治疗的患者，中位总生存时间为13.3 个月。

有效率方面，接受NK细胞回输的患者有效率36.4%；单药K药患者有效率18.5%。在控制率方面，两组之间没有太大差异。

当然，这项研究只是小规模、非双盲的II期临床试验。NK细胞回输联合PD-1抗体的确切疗效还有待更大的III期临床试验确定。

东东评论

1）关于细胞疗法：传统上，国内流行的细胞疗法是“CIK”或“DC-CIK”。2016年魏则西事件爆发后，国家对此类疗法进行了严格监管，几乎禁止使用。，“赚钱不伤生命”已经成为这种疗法的代名词，基本上没有实质性的抗癌作用（至少没有科学的临床数据）。

然而，随着科学的发展，一些有前景的新细胞疗法诞生了，包括CAR-T/TCRT/TIL/疗法等，详情请参考：

2）关于细胞疗法联合PD-1抗体。目前，多种细胞疗法联合PD-1抗体的临床试验在国内外正在进行中，还处于探索阶段。需要大规模的临床试验来证明其安全性和有效性。

不过，癌症朋友们请注意，这种探索性的联合治疗，在国家正式批准之前，应该是免费做的。

参考文献：[1]。of-Cell with or.. 2016 Mar;4(3):215-24. doi: 10.1158/2326-6066.@ >CIR-15-0118[ 2]. y with and Anti-GD2 m3F8 for: of a I ., 7:8, [3]. NK in non-cell lung.. 2020 Apr 13. pii: .

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