泰瑞莎 奥希替尼耐药，奥希替尼一线耐药机制

　　自获批以来，奥希替尼越来越广泛地被用作一线治疗，耐药问题变得更加突出。不少研究正在进行，以寻找克服耐药的治疗方法。来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的肿瘤内科医生Helena A. Yu博士，在2020年肺癌癌症机构网络研讨会上接受OncLive采访时，点评了以下有前景的研究。

　　能否先谈谈FLAURA试验的临床意义以及奥希替尼在EGFR突变非小细胞肺癌中的作用？就EGFR突变型肺癌患者的一线治疗而言，较重要的研究之一就是FLAURA.这项研究将患者随机分配接受一线奥希替尼，或标准治疗，也就是一代药物厄洛替尼或吉非替尼。与厄洛替尼或吉非替尼相比，奥希替尼使患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均有改善。基于这些数据，奥希替尼被FDA批准用于此类患者的一线治疗。此后，大多数医生都将奥希替尼作为他们的一线治疗选择。

　　在RELAY试验中研究了一种替代组合方法，并且获批一线治疗。怎么看？除了研究新一代EGFR靶向药，另一种治疗策略就是用靶向药联合其他疗法，例如化疗和抗血管生成抑制剂。之前的试验研究了厄洛替尼联合贝伐珠单抗。

　　最近，进行的一项RELAY研究，患者接受厄洛替尼联合或不联合雷莫芦单抗（Ramucirumab）。结果显示，联合治疗组的无进展生存期和总生存期均有改善。值得一提的是，该试验排除了脑转移患者，这是与FLAURA的重要区别是。基于RELAY研究的结果，FDA批准厄洛替尼加雷莫芦单抗作为一线治疗。根据这些数据，是否会开展较新的EGFR靶向药与抗血管生成抑制剂联合的试验？

　　会的。有数项研究正在进行中，但值得一提的是，基于RELAY研究和其他研究，即将开展的ECOG研究将探索奥希替尼联合贝伐珠单抗对比奥希替尼单药。另一点是，根据FLAURA等研究，我们已经看到增加化疗带来的改善。通常我们在二线治疗中使用化疗，但也可以将其与EGFR靶向药联合使用。我们已经看到了这种联合疗法在无进展生存期和总生存期方面的改善。正在进行的FLAURA2研究正在对比奥希替尼联合化疗与奥希替尼单药。

　　是否正在探索奥希替尼其他组合？奥希替尼耐药性面临哪些挑战？

　　奥希替尼组合的挑战在于奥希替尼的耐药性多样化。当患者对厄洛替尼耐药时，其中一半会出现T790M突变，因此靶向T790M是有意义的。这就是奥希替尼的开发过程。但是，对于奥希替尼，由于我们看到了如此多样的耐药原因，因此很难通过联合疗法来靶向耐药的特定机制。

　　例如，给予MET抑制剂加奥希替尼将没有太大帮助，因为最终只有约15％的患者会发生MET扩增。而诸如化疗或抗血管生成抑制剂，因为它们针对的是一般肿瘤生物学，因此似乎是更好的方法。

　　在纪念斯隆凯特琳癌症中心和丹娜法伯癌症研究院，我们也在研究双重EGFR抑制，使用的是第三代靶向药和较早一代的靶向药。一项进行中的研究正在评估奥希替尼加达克替尼以及奥希替尼加吉非替尼的一线治疗。这种联合是为了防止可能出现的所有不同的获得性EGFR突变。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：一线使用奥希替尼/泰瑞沙(AZD9291)耐药了怎么办？

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