RuffiniVEMURAFENIB可能对BRAF突变非小细胞肺癌患者有治疗作用？

　　威罗菲尼，是一种激酶抑制剂。能够对BRAF V600E选择性抑制，从而阻断了肿瘤细胞的下游通路。威罗菲尼的主要成分是本品主要活性成分为维莫非尼，以维莫非尼和琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素固体分散体存在。化学名称丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟代苯基}- 酰胺。

　　那么，有消息称威罗菲尼治疗 BRAF600E 突变的肺腺癌脑转移患者有效，是真的吗？我们来一起看看。目前的研究显示 1%-4% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) BRAF 突变，这些具有 BRAF(V600E) 突变的病例中有 50% 为腺癌。美国报道了一例威罗菲尼治疗 BRAF-600E 突变的肺腺癌脑转移患者有效。该患者肿瘤中存在 BRAF(V600) 突变，机体状态也不佳，专家们对其使用威罗菲尼进行治疗，这是超出药品说明书治疗范围的，因为威罗菲尼作为 BRAF 的抑制剂目前仅批准在转移性黑色素瘤中使用。

　　所幸的是该患者疾病得以改善，说明威罗菲尼对 BRAF 突变 NSCLC 患者可能具有治疗作用。颅内疾病的改善说明威罗菲尼能透过血脑屏障，并且对该例肺癌脑转移患者具有治疗作用。BRAF 是在 NSCLC 中新发现的一个启动子突变基因，它编码 MAPK 信号级联中 KRAS 下游的丝氨酸 / 苏氨酸激酶。BRAF 突变已被证实在黑色素瘤中起到了重要的作用，BRAF 突变最常在 600 位密码子的缬氨酸被谷氨酸所替换。最近发现肺腺癌患者中有 3%-4.9% 存在错义突变。最开始的研究显示 50% 的 BRAF 突变是 V600E 替换，且发生在那些不吸烟的患者中。这种在后续的研究中未能重现，后续的研究显示 BRAF 突变在那些既往吸烟的人群中出现的机率更高。有研究显示 883 例肿瘤中，36(4%)例具有 BRAF 突变 (V600E,18；非 V600E,18)。在这些 BRAF 突变的患者中 14 例被选为评估以铂类方案为主的化疗的疗效。V600E 突变患者(n=7) 较非突变者具有较低的反应率和较短的 PFS(4.1VS8.9 月)。

　　晚期 NSCLC 以铂类方案为基础的化疗者，平均 PFS 突变型较野生型患者更短 (5.2vs6.7 月)，与先前的报道 BRAF-V600E 突变较 BRAF 野生型的预后要差。因此，二期临床试验的中期结果显示使用 BRAF 抑制剂达拉菲尼，用于治疗 BRAF V600E 突变的转移性 NSCLC 是合适的。达拉菲尼治疗的患者早期总体缓解率为 50%，中位无病进展存活期为 5.1 月；然而，患者合并脑转移未纳入。因此作者报道了超说明书使用另一 BRAF 抑制剂威罗菲尼用于治疗一例 BRAF V600E 突变的脑转移 NSCLC.考虑到威罗菲尼治疗 NSCLC 相对短期的治疗作用，弄清楚其耐药的机制显得非常重要。多种机制可能参与了 BRAF 抑制剂的耐药，这已在转移性黑色素瘤中报道了。这些机制包括：MAPK 信号通路上调 (RAS 突变，剪接变体，BRAF 过度表达)，PTEN 缺失。目前，BRAF 靶向治疗结合 MEK 抑制剂已在有 BRAF V600E 突变的色素瘤患者中使用， 显著改善 PFS.研究人员推测在 NSCLC 中也存在相似的耐药机制。特别是，RAS 的活性增加可能与先前进行 BRAF 抑制剂治疗患者的获得性耐药有关。这些突变在转移性 NSCLC 患者中具有复合靶向治疗。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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