既往化学治疗的作用机理、疗效、药理作用、适应症紫杉醇治疗

易瑞沙（吉非替尼片）

药物提醒：易瑞沙（吉非替尼片）：本品适用于既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗（ ）。既往化疗主要是指铂类和多西他赛治疗。

以下易瑞沙（吉非替尼片）的作用机制、功效、药理作用、适应症、用法用量、不良反应、副作用、作用、禁忌症、注意事项及价格由诺本专科药房专业药剂师提供为您介绍，同时药剂师会提醒您：为了您的健康，请正确选药，合理用药。[咨询药剂师]

【易瑞沙药物名称】

产品名称：易瑞沙/

通用名称：吉非替尼片

英文名：

汉语拼音：Pian

【易瑞沙原料】

本品主要成分为吉非替尼，化学名称为：N-（3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉丙氧基）喹唑啉-4-胺。

【易瑞沙特性】

棕色，圆形，覆膜片；一侧印有“250”字样。

【易瑞沙适应症】

本品适用于既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。既往化疗主要是指铂类和多西他赛治疗。

化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效是根据客观缓解率指标建立的。没有对照研究显示改善疾病相关症状和延长生存期的临床益处。本品用于非小细胞肺癌二线治疗的现有数据仅基于非对照临床研究，需要通过精心设计的对照临床试验进一步证实。

对于非小细胞肺癌的一线治疗，两项大型随机对照临床试验结果表明，铂类双联化疗方案联合本品未见任何获益。因此，吉非替尼不适合这种治疗。

【易瑞沙的用法用量】

成人的推荐剂量为（1 片），每天一次，口服，空腹或随餐服用。

如果吞咽困难，可以将片剂分散在半杯饮用水（非碳酸饮料）中，不得使用其他液体。将药片放入水中，不要压碎，搅拌至完全分散（约10分钟），立即饮用。用半杯水冲洗杯子并饮用。药液也可以通过鼻胃管给药。

以下情况无需调整剂量：年龄、体重、性别、种族、肾功能、肝转移引起的中重度肝损害。

剂量调整：当患者出现难以忍受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗（最多14天）解决，然后恢复每日剂量。

【易瑞沙不良反应】

最常见的药物不良反应（发生率超过20%）是腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，一般在服药后的第一个月内出现，通常是可逆的。大约 8% 的患者有严重的药物不良反应（CTC 标准 3 或 4 级）。只有 1% 的患者因不良反应停止治疗。

身体各系统不良事件按发生频率降序排列（较常见：≥（大于或至）10%；常见：≥（大于或至）1%），可能的不良事件归纳为如下：

消化系统：

腹泻更常见，主要是轻度（CTC1 水平），很少有中度（CTC2 水平）和严重的脱水腹泻（CTC3 水平）。

常见恶心，主要是轻度（CTC1 级）；呕吐，主要是轻度或中度（CTC1 或 2）；厌食，轻度或中度（CTC1 或 2）；口腔粘膜炎，大多是轻微的（CTC 级别 1）；继发于腹泻、恶心、呕吐或厌食的脱水口腔溃疡。

胰腺炎很少见。

皮肤及配饰：

皮肤反应较常见，主要是轻度或中度（CTC 1 或 2）；脓疱性皮疹，有时在红斑的基础上伴有干燥和发痒的皮肤。常见的指甲异常。非常罕见的中毒性表皮坏死和多形性红斑、过敏反应，包括血管性水肿和荨麻疹的报告。

代谢和营养：

常见的肝功能异常主要包括无症状的轻度或中度转氨酶升高（CTC 1 或 2）。

全身：

常见疲劳，多为轻度（CTC1 级）；脱发; 减肥；外周水肿。

眼科：

结膜炎和睑缘炎常见，以轻度（CTC1级）为主；弱视。

可逆性角膜糜烂很少见，有时伴有睫毛生长异常。

非常罕见的角膜脱落；眼部缺血/出血。

血液和淋巴：

出血很常见，例如鼻衄和血尿。

少数服用华法林的患者会出现 INR() 升高和/或出血事件；出血性膀胱炎。

呼吸：

呼吸困难很常见。

间质性肺病罕见且通常很严重（CTC 3-4。全球进行的临床研究、扩大药物/交感神经药物和上市后使用，在日本以外的地区，大约有一名患者接受了该产品的治疗，包括大约总发病率间质性肺病的发病率约为0.28%，日本的发病率约为1.70%，其中约1例。数据截至2004年6月2日），已有报道致命病例。

【易瑞沙禁忌】

已知对活性物质或任何产品赋形剂有严重过敏反应的人不应使用。

【易瑞沙笔记】

在接受该产品的患者中偶尔会观察到间质性肺病。患者通常有急性呼吸困难，伴有咳嗽、低热、呼吸道不适和动脉血氧不饱和。症状可在短期内严重发展，并可报告死亡。放射学检查常显示肺间质浸润或毛玻璃影。据观察，在本病患者中，原发性肺纤维化/间质性肺炎/尘肺/放射性肺炎/药物性肺炎患者死亡率较高。

处方医生应密切监测间质性肺病的迹象。如果患者的呼吸道症状加重，应中断本品治疗并立即进行检查。当确诊为间质性肺病时，应停用本品，并对患者进行相应治疗。

已观察到无症状的肝转氨酶升高。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻度至中度升高的患者应慎用本品。如肝转氨酶升高加重，应停药。

据报道，一些服用华法林的患者会出现 INR（国际标准化比率）升高和/或出血事件。应定期监测服用华法林的患者凝血酶原时间或 INR 的变化。当以下情况恶化时，应警告患者立即就医：

任何眼部症状；

严重或持续性腹泻、恶心、呕吐或厌食；

这些症状应根据临床需要进行治疗。

随机对照试验证明，本品与含铂标准的双药联合化疗方案联合使用不会对晚期非小细胞肺癌患者产生额外的益处。因此，本品应仅用于既往接受过细胞毒化疗的非小细胞肺癌患者。

在儿科患者使用本品加放疗的I/II期临床研究中，入选患者33例（这些患者为初诊脑干胶质瘤或幕上恶性胶质瘤未完全切除），发生中枢神经系统出血4例（1例死亡）。在单独使用本品治疗的一项临床研究中，一名患有室管膜瘤的儿童也出现了中枢神经系统出血。用本品治疗的成年非小细胞肺癌患者发生脑出血的风险不太可能增加。

对驾驶和操纵机器能力的影响：在使用本品治疗期间，可能会出现疲劳症状。驾驶或操作机械时应提醒有这些症状的患者。

【易瑞沙孕妇及哺乳期妇女用药】

怀孕期间使用：目前没有关于孕妇使用本产品的数据。在器官##期间给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼。在大鼠中可以观察到成骨发生率增加，在兔中可以观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸形，仅在产生严重母体毒性的剂量下才在兔中观察到畸形。本品在治疗期间，应劝告育龄妇女避免怀孕。

哺乳期使用：在使用本品治疗期间，应建议哺乳期母亲停止母乳喂养。

目前没有关于该产品在哺乳期妇女中使用的数据。尚不清楚吉非替尼或其代谢物是否会分泌到人乳中，但当给哺乳期大鼠口服 5mg/kg 吉非替尼（按体表面积 0.临床剂量的 2 倍）时，吉非替尼及其某些代谢物广泛分泌到乳汁中。

在妊娠和分娩期间，吉非替尼20mg/kg/天的剂量（按体表面积计算为0.临床剂量的7倍）可降低幼鼠的存活率。

【易瑞沙儿童用药】

尚无本品对儿童或青少年患者的安全性和有效性数据，故不推荐使用。

[易瑞沙药物相互作用]

人肝微粒体体外实验证实，吉非替尼主要由肝细胞色素 P-450 系的 CYP 3A4 代谢。因此，吉非替尼可能与诱导、抑制或代谢相同肝酶的药物相互作用。动物研究表明，吉非替尼的酶诱导作用很小。体外研究表明，吉非替尼可在有限程度上抑制CYP 2D6。

以下列出了与吉非替尼具有或可能具有临床显着药物相互作用的药物或药物类别：

影响吉非替尼的药物：已证实的相互作用抑制药物：吉非替尼联合伊曲康唑（一种CYP 3A4抑制剂）在健康志愿者中，吉非替尼的平均AUC增加了80%。由于药物不良反应与剂量和暴露有关，这种增加可能具有临床意义。虽然尚未进行与其他CYP 3A4抑制剂相互作用的研究，但酮康唑、克霉唑、利托那韦等此类药物也可能抑制吉非替尼的代谢。

增加胃pH值的药物：在健康志愿者中的临床研究表明，与能显着且持续地将胃pH值升高至≥（大于或至）5的药物联合使用可使吉非替尼的平均AUC降低47%，这可能会降低其疗效吉非替尼。

利福平：在健康志愿者中，吉非替尼与利福平（一种已知的强 CYP 3A4 诱导剂）同时给药的平均 AUC 比单次给药低 83%。

理论上可能相互作用的药物——其他CYP 3A4诱导剂：诱导CYP 3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与CYP 3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草）合用可降低疗效。

吉非替尼对其他药物的影响：经证实的相互作用-经CYP 2D6代谢的药物：在一项临床试验中，吉非替尼与美托洛尔（一种CYP 2D6酶底物）合用，使美托洛尔的暴露量增加35%。服用吉非替尼与其他经 CYP 2D6 代谢的药物可能会增加后者的血浆浓度。

理论上可能的药物相互作用——华法林：虽然目前尚未进行正式的药物相互作用研究，但据报道，一些服用华法林的患者 INR 增加和/或出血事件。应定期监测服用华法林的患者凝血酶原时间或 INR 的变化。

[易瑞沙过量]

本品过量尚无特效治疗方法，过量可能出现的症状尚不清楚。在I期临床试验中，少数患者服用每日剂量，观察到一些不良反应发生频率和严重程度增加，主要是腹泻和皮疹。药物过量引起的不良反应应对症治疗，特别是严重腹泻应给予适当治疗。

【易瑞沙药理作用】

吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，通常在上皮来源的实体瘤中表达。

吉非替尼广泛抑制裸鼠异种移植的人类肿瘤细胞的生长并抑制其血管生成。在体外，它可以增加人肿瘤细胞株的凋亡，抑制血管生成因子的侵袭和分泌。已经在动物实验或体外研究中证实吉非替尼可以提高化疗、放疗和激素治疗的抗肿瘤活性。

临床研究 两项大型 II 期临床研究评估了本品作为单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的疗效和安全性。患者的 WHO 身体状况评分为 0-2，且必须是既往化疗失败：

（研究0016)，过去接受过1或2个化疗方案，至少一个包括铂类疗法（中位年龄59.6岁[28-85岁]；n=20 < @9)。

（研究003<@9)，既往接受过2个或以上化疗方案，该化疗方案包括铂类和多西他赛同时或序贯治疗（中位年龄为61岁[30-84岁]；n=216)。

两项研究的设计相似，均为双盲、平行组、多中心。评估了两种口服剂量的吉非替尼：/天和/天。患者被随机分配到这两个剂量组。研究的主要终点是客观肿瘤缓解率，次要终点是疾病相关症状的改善；研究的主要终点是客观肿瘤缓解率和疾病相关症状改善率（每周LCS测量）。

疗效结果及疗效结果汇总于下表。无论WHO身体状况评分（0,1或2)）和过去接受的化疗次数如何，两项研究获得的客观肿瘤缓解率和疾病相关症状改善率相似。大多数患者的客观肿瘤反应发生在治疗的第一个月，少数患者的客观缓解可能发生在治疗的第四个月。

a 在试验中，无论是 还是 ，日本患者的客观缓解率均高于非日本患者（27.5%：9.6%, 27. 5% : 11.1%)，未调整的优势比（两组合并）为3.27，p=0.002。在多变量分析中，在调整性别、组织学和身体状况后，这种差异不再具有统计学意义（调整后的优势比为2.13，p=0.068)。

b 基于症状的改善，可以对人群进行评估 (, n=67;, n=73).

截至截止日期，数据仍在继续。

FACT-L 肺癌患者生活质量测量量表。

NC 不计算。

PFS 无进展生存期。

安全性 两项研究中本品的安全性相似，不良事件的发生率和严重程度与剂量有关（见【不良反应】）。

结论 临床研究数据证明，局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者经本品治疗可达到持续客观缓解。

在中国开展的临床研究 在中国 5 个临床研究基地开展临床研究，以评估吉非替尼片在既往接受过化疗的非小细胞肺癌患者中每天的客观缓解率。

共有 159 名受试者至少服用过一次吉非替尼片剂。受试者的人口统计学和疾病特征如下：

91名男性（57.2)，68名女性（42.8)；

平均年龄（标准差）为56.5岁（11.3)，中位数为57岁，范围（最小值、最大值）为31.0-84.0 岁。

年龄组情况：18-60岁组91人（57.2%），60-70岁组46人（28.9%），22人70 岁以上人群（13.8%）。

吸烟状况：非吸烟者90人（56.6%），前吸烟者37人（23.3%），偶尔吸烟者3人（1.9%），常吸烟者29人吸烟者（18.2%）。

组织学分类：鳞癌29人（18.2%），腺癌105人（66%），未分化癌5人（3.1%），大细胞癌1人（ 0.6%)，7 人患有腺鳞癌 (4.4%)，12 人患有细支气管肺泡癌 (BAC) (7.5%)。

入组时非小细胞肺癌状态：局部晚期 MO 26 人（16.4%），转移性 M1 133 人（83.6%）。

WHO身体状况：0分（14.5%）23人，1分（63.5%）101人，2分（2分）34人1.4%) )，1 人得 3 分 (0.6%)。

其中，入组前接受过1个化疗方案的75例（47.2%），接受2个和3个以上（含3个）化疗方案的受试者分别为50（31. 4%) 和 34 (21.4%)。对 159 名受试者（意向治疗组）进行了有效性分析。

以下是功效总结：

客观回复率为27.0%，

95% 的置信区间为 20.3-34.7%，

中位 PFS 为 97 天，

95% 的置信区间是 67-120 天，

中位生存期为 1 个月（生存期数据截至 2004 年 11 月 22 日）。

不同治疗亚组的客观缓解率存在一定差异（根据入组时的基线特征分组，受试者客观缓解率如下表所示，其他国际临床研究中也可见类似差异虽然在某些这些亚组中没有足够的受试者，但吉非替尼对这些受试者的影响符合预期。

【易瑞沙安全】

吉非替尼通常耐受性良好。大多数不良事件是轻微的，不需要治疗。超过 10% 的受试者报告的不良事件为皮疹 (44.0%)、皮肤瘙痒 (15.7%) 和腹泻 (11.3%)。不良事件的严重程度和频率与其他临床研究中观察到的一致。

【易瑞沙药代动力学】

静脉给药后，吉非替尼清除迅速且分布广泛，平均消除半衰期为 48 小时。癌症患者口服后，吸收较慢，平均终末半衰期为 41 小时。吉非替尼每天给药一次，累积2-8次，7-10剂后达到稳态。达到稳态后，每隔24小时给药一次，血药浓度最高与最低之比一般维持在2-3倍范围内。

吸收：口服本品后，吉非替尼的血浆浓度峰值出现在给药后3-7小时。癌症患者的平均绝对生物利用度为 59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。

分布：吉非替尼在稳态时的平均分布容积表明它在组织中广泛分布。血浆蛋白结合率约为90%。吉非替尼与血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。

代谢：体外研究数据表明，参与吉非替尼氧化代谢的主要P450同工酶是CYP 3A4。

体外研究表明，吉非替尼可在有限程度上抑制 CYP 2D6（参见[药物相互作用]）。

已经确定了吉非替尼代谢中的三个生物转化位点：N-丙基吗啉基团的代谢、喹唑啉上甲氧基取代基的去甲基化和卤代苯基。氧化脱氟。

在人血浆中鉴定的主要代谢物是 O-去甲基吉非替尼。其对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此不太可能对吉非替尼的临床活性产生显着影响。

消除：吉非替尼的总血浆清除率约为每分钟。它主要通过粪便排泄，不到4%以原型和代谢物的形式被肾脏消除。

特殊人群的人群动态：在基于人群的数据分析中，未发现预期的稳态谷血浆浓度与患者的年龄、体重、性别、种族或肌酐清除率之间存在关系。

在一项涉及 31 名实体瘤患者的临床研究中进行了肝功能损害（其中 14 名肝功能正常，13 名中度肝损害，4 名因肝转移导致严重肝损害）。文章中进行了吉非替尼的药代动力学评价。研究表明，每日使用本品28天后，肝功能正常组和中度肝损伤组达到稳态的时间、血浆总清除率和稳态值（，）相似。4例肝转移重度肝损害患者的稳态值与肝功能正常组相似。本品尚未在肝硬化或肝炎引起的肝损伤患者中进行研究。

【易瑞沙毒理学研究】

非临床（体外）研究数据表明，吉非替尼有抑制心脏动作电位（如QT间期）复极过程的可能性。然而，从临床研究和上市后监测中获得的安全性数据并未表明吉非替尼对心脏有任何不良影响。

致癌性、致畸性和生殖毒性 尚未进行吉非替尼的致癌性研究。吉非替尼在基因突变分析（细菌和体外哺乳动物细胞）和裂解试验（体外哺乳动物细胞和体内大鼠微核试验）中未显示出基因毒性作用。

在交配前 4 周和怀孕 7 天之间给予吉非替尼 20 mg/kg/天（根据体表面积计算为 0.临床剂量的 7 倍）会影响雌性小鼠的排卵并导致黄体减少。

在器官##期间给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼。在大鼠中可以观察到成骨发生率增加，在兔中可以观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸形，仅在产生严重母体毒性的剂量下才在兔中观察到畸形。

当给哺乳期大鼠口服 5 mg/kg 吉非替尼（根据体表面积为临床剂量的 2 倍）时，吉非替尼和一些代谢物广泛分泌到乳汁中。

在妊娠和分娩期间，吉非替尼20mg/kg/天的剂量（按体表面积计算为0.临床剂量的7倍）可降低幼鼠的存活率。

【易瑞沙规格】

0.25g/个

【易瑞沙包装】

PVC/铝箔泡罩包装。

10片/盒

【易瑞沙存储】

低于 30°C 储存。

【易瑞沙有效期】

36个月

【易瑞沙批准文号】

进口药品注册证号：

分包批准文号：国药标准

【易瑞沙制造企业】

公司名称：英国

分包装公司名称：阿斯利康制药有限公司

提示：

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