伐替尼左旋替尼联合彭布罗利珠单抗治疗不能手术的肝癌的疗效和安全性如何？

索拉非尼是不可手术肝癌的一线标准治疗选择。免疫检查点抑制剂联合多靶点药物提供了潜在的治疗手段。7月27日，ASCO官方杂志——Journal of Clinical Oncology杂志发表了Pembrolizumab联合仑伐替尼治疗不可手术肝癌的疗效及安全性的Ib期临床研究，结果显示，两者联合具有良好的抗肿瘤活性，安全性可管理，未出现非预期的毒性反应。

　　世界范围内，肝癌的发病率和死亡率分别位居恶性肿瘤的第6位和第4位。多数患者在诊断时已经处于晚期，索拉非尼是晚期不可手术肝癌的一线标准治疗。两项III期随机对照研究证明一线接受索拉非尼治疗可较安慰剂给患者带来OS获益，仑伐替尼是一款针对VEGF1-3，FGF1-4，PDGFRα、RET和Kit的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，随后也被批准一线用于晚期肝癌的治疗。在REFLECT研究中，仑伐替尼在OS水平证明了该药非劣效于索拉非尼，而两药的ORR分别为18.8%和6.5%，PFS分别为7.3个月和3.6个月，仑伐替尼较索拉非尼展示了有临床意义的提高。

　　除多靶点药物外，免疫检查点抑制剂在晚期肝癌当中同样具有应用前景。基于两项II期临床研究，美国FDA加速批准了Pembrolizumab和Nivolumab二线治疗晚期肝癌的适应症。联合治疗同样是当前探索的方向之一。目前免疫检查点抑制剂的联合治疗手段已经在多种实体瘤，包括晚期非小细胞肺癌、肾癌中进行了探索。2020年3月，FDA批准了Ipilimumab联合Pembrolizumab二线治疗肝癌的适应症。临床前研究显示，多靶点酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼联合免疫检查点抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性。我们基于前期研究结果，设计了该Ib期临床研究，本研究旨在探索仑伐替尼联合Pembrolizumab治疗肝癌的疗效及耐受性。

　　这是一项多中心、开放标签的Ib期临床研究，研究共设两个阶段：第一阶段为剂量探索阶段，第二阶段为队列扩展阶段。在第一阶段，符合入组标准的患者接受12mg (体重≥60kg)或8mg (体重＜60kg)的仑伐替尼口服，每日一次联合Pembrolizumab (200mg,静脉用药，每周期第1天给药，每21天为一个周期) 的治疗。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。该研究主要入组标准为：组织病理学、细胞病理学或临床确认的肝细胞癌；基于BCLC分期为B期或C期；PS评分0-1分。本研究中，侵犯胆管的患者不允许入组，既往接受过仑伐替尼治疗、病灶在肝脏内占位超过50%的病人同样不允许入组。在队列扩展阶段只允许初治患者入组，剂量爬坡阶段的主要研究终点为探索该联合治疗手段的最大耐受剂量(基于3+3设计)。队列扩展阶段的主要研究终点为基于m-RECIST标准和RECIST标准评估的ORR、DOR,次要研究终点包括PFS、OS等、患者疗效评估在前24周每6周进行一次，随后每9周进行一次。

　　共计104例患者入组本研究。100例患者一线接受治疗。一线接受该疗法的100例患者的最低随访时间已经超过6个月。数据分析时，37例患者仍然接受该方案治疗。100例患者的中位年龄66.5岁，分别有62%和38%的患者基线PS评分为0分和1分，BCLC分期为B期和C期的患者分别为29%和71%，分别有19%、36%和28%的患者病因为HBV感染、HCV感染和酒精，30%的患者基线甲胎蛋白≥400ng/ml.接受一线治疗的患者，中位暴露时间为7.9个月，仑伐替尼的中位治疗强度为标准剂量的69%，Pembrolizumab的中位治疗周期数为11周期。

　　安全性：剂量探索阶段未观察到剂量限制性毒性。全组有95%的患者经历了任何级别的治疗相关不良反应，最常见的分别为高血压36%，腹泻35%，疲乏30%，食欲下降28%，甲状腺功能减低25%；3度及以上治疗相关不良反应为67%。最常见3度及以上治疗相关不良反应为高血压(17%)；65%的患者出现严重不良反应，其中36%考虑与治疗有关；13%的患者出现5级不良反应；13例患者因不良反应导致死亡，其中3例考虑与治疗有关。治疗相关的不良反应分别导致62%、52%和14%的患者出现仑伐替尼的治疗中断、剂量下降以及治疗终止；分别有43% 和10%的患者因不良反应导致Pembrolizumab治疗中断和治疗终止。

　　疗效：独立评审委员会基于m-RECIST标准和RECIST标准评估的ORR分别为46%和36%。DOR分别为8.6个月和12.6个月，中位至反应出现时间分别为1.9个月和2.8个月。中位PFS分别为9.3个月和8.6个月，中位至疾病进展时间均为9.7个月，中位OS为22个月，分别有89%和83%的患者出现瘤体缩小。

　　结 论：仑伐替尼联合Pembrolizumab在不可切除的肝癌患者中，具有良好的抗肿瘤活性，安全性可耐受，未出现非预期的安全信号。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：仑伐替尼/乐伐替尼(LENVATINIB)联合帕博利珠单抗治疗子宫癌有显着的效果？

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