抗癌药普拉替尼，RET突变 普拉替尼

RET融合见于1%～2%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在早期临床试验中，一些具有抗RET活性的多激酶抑制剂，包括卡博替尼、凡德替尼和乐伐替尼，均显示出了一定的临床活性，但具有较高的治疗相关毒性。这些试验证明，RET变异是相关癌症的可靶向驱动因素，但选择性RET抑制剂或将更好发挥作用。普拉西替尼（BLU-667）是一种口服的、高选择性的酪氨酸酶抑制剂，可用于靶向治疗RET融合和突变（包括V804守门员突变）。2021年3月24日，国家药监局已批准普拉西替尼用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。

　　ARROW研究：是一项多队列、开放标签、I/II期临床研究。在11个国家(比利时、中国、法国、德国、意大利、荷兰、新加坡、韩国、西班牙、英国和美国)的71个地点(社区和学术癌症中心)进行。纳入年龄≥18岁、PS评分0-2分、局部晚期或转移性实体瘤患者（包括RET融合阳性的NSCLC）。在第2阶段，患者接受普拉西替尼400mgqd,直到疾病进展、不能耐受、患者撤回知情同意或研究者决定停止治疗。第二阶段主要终点是总缓解率(根据实体肿瘤反应评价标准1·1版本，并通过盲法独立中心评审进行评估)和安全性。对RET融合阳性NSCLC患者的肿瘤反应进行评估，这些患者接受了基于铂的化疗或未接受治疗，因为他们不符合标准治疗。

　　2017年3月17日至2020年5月22日，共纳入RET融合阳性NSCLC患者233例。在2019年7月11日（疗效登记截止日期），共121例患者已开始使用普拉西替尼，92例既往接受过含铂化疗，29例为初治患者；其中87例既往治疗患者和27例治疗初治患者可评估。在既往接受含铂化疗的人群中，中位治疗线数为2线，其中包括PD-（L）1抑制剂治疗41例（45%）和多激酶抑制剂治疗24例（26%）。

　　1.经治患者

　　87例既往铂类治疗患者中，总体缓解率为61%(95%CI50-71)，包括6%(5例)完全缓解患者，肿瘤缩小在95%（79例/83例）患者中被观察到[观察到的缓解反应与RET融合亚型、既往多激酶抑制剂治疗以及PD-（L）1抑制剂治疗无关]。中位首次缓解时间为1.8个月，距离首例缓解中位随访时间12.9个月时，中位缓解持续时间尚未达到。中位PFS为17.1个月（95%CI8.3-22.1），中位OS未达（中位随访17.1个月）。

　　脑转移：在38例脑转移的患者中，有9例可测量，颅内客观缓解率为56%（5/9），包括3例完全缓解（30%）。颅内中位缓解持续时间尚未达到，6个月颅内DOR率80%，12个月颅内DOR率53%。

　　2.初治患者

　　在27例既往未接受系统治疗的患者中，总体缓解率为70%(95%CI50-86)，包括11%(3例)完全缓解患者；肿瘤缩小在100%患者中被观察到。中位DOR为9.1个月、中位PFS为9.1个月（95%CI6.1-13）、中位OS未达（中位随访13.6个月）。

　　NSCLC安全性人群（包括数据截止点纳入的所有患者；n=233）的平均治疗持续时间为8.1个月。总体而言，216名(93%)患者出现治疗相关不良事件，其中111名(48%)患者出现3级或更严重的治疗相关事件。最常见的3级或更严重的治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症（233名患者中的43名[18%]）、高血压（26名[11%]）和贫血（24名[10%]）。55名(24%)患者报告了严重的治疗相关不良事件，最常见(≥2%)是肺炎(10[4%])、肺炎(10[4%])、贫血(5[2%]）和中性粒细胞减少症（5[2%]）。89名（38%）患者由于治疗相关的不良事件而减少了剂量。14(6%)名患者因治疗相关的不良事件而停止治疗。没有被认为与普拉西替尼相关的死亡。

　　小结

　　1.在回顾性研究中，RET融合NSCLC患者对免疫检查点抑制剂反应不佳。

　　2.在既往研究中，卡博替尼、乐伐替尼治疗RET融合NSCLC的ORR较低（16%-28%），同样凡德他尼也不高（日本、韩国的两项研究中ORR分别为17%和47%）。上述四项研究中，PFS都很短（4.5-7.3个月）。此外，毒性较为显著，53-73%患者由于治疗相关的不良事件而减少了剂量，8-24%患者因治疗相关的不良事件而停止治疗。

　　3.普拉西替尼是一种高选择性的治疗RET融合NSCLC患者的口服靶向药物，具有更高的疗效、CNS穿透能力和保护作用，而且具有更长的缓解持续时间。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：普雷西替尼/普拉西替尼(GAVRETO)治疗非小细胞肺癌耐受性良好？

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