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大约40%的EGFR突变阳性非小细胞肺癌()患者在病程中会发生中枢神经系统(CNS、脑或脑膜)转移(et al. Lung 2015),此类患者预后差。虽然确实如此)第一代和第二代EGFR-TKI对突变患者显示出良好的疗效,但中枢神经系统转移一直是临床治疗的难点。接受第一代EGFR-TKI治疗的EGFR突变患者中约有1/3因脑和/或脑膜转移而出现疾病进展。根据临床前研究报告的数据,第三代EGFR-TKI奥希替尼可以克服上述瓶颈。在小鼠肿瘤发生模型中,奥希替尼与吉非替尼进行了比较。而阿法替尼可以更好地穿透血脑屏障。此外,在PC9小鼠脑转移肿瘤模型中,奥希替尼可诱导肿瘤持续缩小。目前,这些临床前研究数据已在临床试验中得到验证。在今年的ASCO会议上,公布了奥希替尼有效控制脑转移和脑膜转移的两项研究进展。
研究 1:脑转移的亚组分析
该研究是首个III期临床试验,证实在一线EGFR-TKI治疗进展后EGFR阳性患者中,奥希替尼明显优于含铂双药化疗。本研究确立了奥希替尼对晚期 EGFR-TKI 和晚期 EGFR 突变的标准治疗状态。对既往Ⅱ期研究(和)的分析表明,在一线EGFR-TKI治疗进展后EGFR阳性且CNS转移的患者中,奥希替尼在CNS中的ORR为54%,DCR为92%。
在本次ASCO会议上,教授公布了研究中脑转移亚组的分析结果:接受奥希替尼治疗的阳性晚期患者的中枢神经系统反应。这是首个头对头 BICR(盲中心评估)研究,比较奥希替尼和化疗对 EGFR 突变脑转移患者的疗效(前瞻性入组)。
在研究设计时,计划对脑转移亚组进行分析并通过BICR方法对其进行评价,使用v1.1标准评价中枢神经系统的ORR、DoR和PFS。根据脑转移是否可测量,将研究人群细分为: CNS 全分析集 (cFAS) - 至少有 1 个可测量和/或不可测量的中枢神经系统转移的患者;CNS 可以评估疗效集 (cEFR) - 仅包括≥1 个可测量的中枢神经系统转移的患者。
在纳入的 419 名患者中,116 名 CNS 转移患者(28%,CNS 全分析集),46 名患者(11%)具有可评估的疗效集。在可评估疗效的焦点中,奥希替尼组中 CNS 的 ORR 为 70%(21/30;95%CI:51-85),和 31%(5/16;95%CI:11) ) 在化疗组中。-59),优势比 (OR) 为 5.13;95% CI:1.44-20.64;P= < @0.015. 奥地利西替尼组CNS的中位DoR为8.9个月(95% CI:4.3-NC),化疗组为5. 7 个月(95% CI:NC -NC)。
=1 个可测量病变和/或不可测量病变)和 cEFR 组(n=46,基线具有 >=1 个可测量病变)。cEFR组和cFAS组的数据不同,值得注意。
该研究还分析了 CNS 全分析浓度。患者在大约3个月和6个月时发生CNS进展的可能性(在这段时间内,患者没有竞争风险),奥希替尼组低于化疗组。此外,奥希替尼组和化疗组的累积发生率曲线明显分离。随访期间,无论是CNS进展还是非CNS进展,奥希替尼组获益更多。
一项基于 RANO-LM 评分的独立影像学研究的回顾性分析显示,在基线时,在奥希替尼组中,软脑膜转移患者占 CNS 转移患者的 7/116。7例软脑膜转移患者中4例软脑膜病灶得到缓解,其中CR 2例,PR 2例。此外,还观察到中枢神经系统和全身病变对软脑膜病变缓解的患者有益。
研究总结:在基线时有 CNS 转移的患者中,与化疗相比,奥希替尼显着延长了 CNS 转移患者的 PFS,并具有更高的 CNS ORR。CNS 转移患者,口服奥希替尼后,6.1 周观察到 CNS 缓解(可评估疗效集)。无论患者之前是否接受过脑部放射治疗,都可以观察到中枢神经系统的作用。此外,奥希替尼组中 CNS 进展的累积发生率较低。值得一提的是,奥希替尼在软脑膜转移患者中取得了令人鼓舞的效果。
一位来自英国皇家马斯登医院的教授在现场评论道:“奥希替尼在治疗中枢神经系统转移瘤方面效果显着,脑转移瘤患者也获得了更长的 PFS。对于一代EGFR TKI耐药的患者,如果EGFR阳性,应该尽快接受奥希替尼治疗。”
会上, Info 还采访了其中一位主要研究人员,一位来自意大利的教授:“在这项研究中,一位专门的神经学家评估了脑转移患者,因此缓解率结果可能比其他研究更可靠。这项研究的结果研究与其他相关研究结果一致,我们知道在之前报道的两个II期联合数据分析(AURA ext和)中,奥希替尼的CNS缓解率为54%,而本研究中奥希替尼的缓解率为70 %。因为奥希替尼对中枢神经系统非常有效,稳定脑转移的患者可以先使用奥希替尼,如果奥希替尼不能控制脑转移,则选择放疗。”
研究 2:奥希替尼治疗 EGFR 敏感突变伴软膜转移
I期临床试验研究旨在探索奥希替尼对晚期EGFR敏感突变的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤功效。在研究剂量扩大阶段,患者接受奥希替尼和qd治疗,分为两个队列:队列1入组EGFR突变伴软脑膜转移(LM)的患者,需要稳定的颅外病变,N=21,本次更新数据在会议上报告了这批人的情况。队列 2 招募了 EGFR 突变并伴有软膜转移的患者,无论患者是否有颅外稳定病变,N=20,该队列仍在招募中。
研究方法:LM活性评估基于:CSF细胞学检查(每6周一次,直至疾病进展)、中枢神经系统检查、MRI扫描(脑、脊柱)、CNS症状改善评估。LM 缓解定义为:患者至少有一处中枢神经系统 LM 病变,可通过 MRI 评估并适合重复评估。它不需要可测量的中枢神经系统病变或可测量的颅外病变。需要4周后复查以确认疗效。CSF缓解定义为:没有进展的证据,CSF中的肿瘤细胞100%被清除,需要进行下一次CSF细胞学检查以确认疗效。要求第二次CSF标本采集距离第一次CSF清除不少于4周;CSF 缓解率定义为:至少有一次 CSF 缓解的 LM 患者的比例。不良事件(AE)根据分类(V4.0))进行评估。本研究还采用CSF中EGFR突变DNA的定量检测。血浆和CSF标本采集药物使用时处于稳定状态。代动力学分析。
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