美替尼联合达拉非尼和卡帕替尼可以治疗BRAF融合联合Met扩增的非小细胞肺癌吗？

2018年12月，一位67岁男性确诊为IV期低分化肺腺癌，TTF-1和P40表达阴性，原发病灶位于右肺中叶，多发肺结节，伴有胸膜转移。EGFR/ALK/ROS1阴性，PD-L1表达3%，因组织不够，没能继续做二代测序。

　　培美曲塞联合顺铂和帕博利珠单抗一线治疗，12个月后，原发病灶进展。2019年12月，行电视辅助胸腔镜手术活检取样做基因检测，病理仍为低分化肺腺癌，TTF-1和P40表达阴性，二代测序结果为BRAF-KIAA1549融合，MET扩增（拷贝数10），CDK6扩增，BCL2 P59L突变，NOTCH1 V1575L突变，TP53 C275突变。

　　多西他赛联合雷莫芦单抗（Ramucirumab）二线治疗，8个月后，新增右胸水。卡帕替尼（Capmatinib，一种MET抑制剂）单药三线治疗，200mg每天二次，3个月后，右胸水继续增多，新增左胸水。对左胸行胸腔穿刺，病理为低分化肺腺癌，TTF-1和P40表达阴性，二代测序结果为BRAF-KIAA1549融合，BCL2 P59L突变，SMARCA4 Q356突变，TP53 C275突变。

　　曲美替尼（2mg每天一次）联合达拉非尼（150mg每天二次）四线治疗，3个月后，患者运动性呼吸困难，CT复查结果显示，左胸水消失，右胸水大量增多。对右胸行胸腔穿刺，病理为低分化肺腺癌，TTF-1和P40表达阴性，因样本缺少足够的肿瘤细胞，无基因检测数据。

　　推测他的右胸病灶为BRAF融合合并MET扩增，左胸病灶仅BRAF融合。经多学科小组讨论后，方案调整为曲美替尼（2mg每天一次）联合达拉非尼（150mg每天二次）和卡帕替尼（200mg每天二次）。患者右胸水消退，肿瘤稳定已超过6个月，见图2。患者原先使用卡帕替尼单药，以及曲美替尼联合达拉非尼时的不良反应均可耐受，使用三联方案时，不良反应明显加重，包括外周水肿，恶心，乏力，皮疹和发烧，因此将卡帕替尼减量至100mg每天二次。

　　根据信号转导机制和激酶活性，BRAF融合属于BRAF II类基因改变，可做为EGFR突变NSCLC患者的耐药机制和原发驱动基因存在，对MEK抑制剂或MEK联合BRAF抑制剂敏感。已有文献报告，一例LIMD1-BRA F融合NSCLC患者使用曲美替尼部分缓解并有效7个月，一例TRIM24-BRAF融合NSCLC患者使用维罗非尼有效。

　　体外研究和小鼠肿瘤模型实验显示，对于BRAF突变合并MET扩增，单独抑制MEK通路导致MET信号通路持续激活，MEK联合MET抑制剂可有效抑制肿瘤生长。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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