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米哚妥林是多重酪氨酸激酶受体的抑制药,美国食品药品管理局(FDA)于2016年2月19日授予米哚妥林与其他化学治疗(化疗)药联用,治疗新诊断为FLT3基因突变的AML成年患者突破性治疗药的地位,并给予快速通道审评的待遇。Chemicalbook2017年4月28日获得美国FDA批准上市,商品名为Rydapt.此外,同时获批还可用于治疗成人侵袭性系统性肥大细胞增多(ASM)、伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症(SM-AHN)和肥大细胞白血病(MCL)等适应症。
【推荐剂量与服法】
1)AML:患者在2个疗程的诱导期(第1~3天),静脉推注盐酸柔红霉素和第1~7天静脉滴注阿糖胞苷之后的第8~21天,与食物同服米哚妥林50mg,bid,一个疗程28d;其后是4个疗程的巩固治疗期,于第1天、第3天和第5天,每12h静脉滴注阿糖胞苷后的第8~21天,服米哚妥林50mg,bid;最后为维持治疗期,共12个疗程,服米哚妥林50mg,bid,直至疾病复发或不能耐受不良反应。
2)ASM、SM-AHN和MCL:患者与食物同服米哚妥林100mg,bid,一个疗程28d,直至疾病复发或不能耐受的不良反应。开始治疗的前4周,至少每周监测患者的毒性反应;其后8周,每隔一周监测一次;继续治疗,每个月监测一次。
3)ASM、SM-AHN和MCL:患者发生不良反应需要调整服药剂量
①MCL患者的嗜中性粒细胞绝对计数(absoluteneutrophilcount,ANC)<1×109·L-1,不认为是米哚妥林的毒性。若患者ANC基线为(0.5~1.5)×109·L-1,ANC<0.5×109·L-1为服米哚妥林引起的毒性,应中断服药,直至ANC≥1×109·L-1,可在50mg,bid恢复服药,耐受性尚可,增加至100mgbid.停药后,ANC低值持续21d,应怀疑与米哚妥林有关。
②血小板计数<50×109·L-1,不认为是毒性反应,患者的血小板计数基线为(25~75)×109·L-1,若<25×109·L-1,应中断服药,直≥25×109·L-1,可在50mg,bid,恢复服药,若耐受性尚可,增加至100mg,bid.停药后,血小板计数持续处于低值>21d,应怀疑与米哚妥林有关。
③血红蛋白<8.0g·L-1,不认为是毒性反应或贫血会危及生命;而患者的血红蛋白基线为8.0~10g·L-1,血红蛋白<8.0g·L-1,应中断服药,直至血红蛋白≥8.0g·L-1,可在50mg,bid,恢复服药,若耐受性尚可,增加至100mgbid.停药后,血红蛋白持续处于低值>21d,应怀疑与米哚妥林有关。
④尽管已采取最佳抗呕吐治疗措施,仍发生3/4级恶心和(或)呕吐,可停药3d(6剂),再在50mg,bid恢复服药,若耐受性尚可,增加至100mg,bid.
⑤发生非血液学3/4级不良反应,暂停服药,直至不良反应≤2级,恢复50mg,bid,若耐受性尚可,增加至100mg.
4)推荐服药方法:每天2次服药,约间隔12h;胶囊不可打开或压碎,应整粒吞服;缺失一剂或服药后呕吐,当日不可补足剂量,应在预定的时间表服下一次剂量;若米哚妥林与可能延长QT间期的药物同时服用,应采用心电图评估QT间期。
【不良反应】
恶心(83%)、发热性中性粒细胞减少(83%)、口腔炎(66%)、呕吐(61%)、头痛(46%)、出血点(36%)、肌肉骨骼痛(33%)、鼻出血(28%)、设备相关感染(24%)、上呼吸道感染(20%)、高血糖(20%)……
【注意事项】
1.胚胎-胎儿毒性:根据作用机制和动物生殖研究的发现,妊娠期妇女服米哚妥林可能危害胎儿。动物研究表明,米哚妥林有致胚胎-胎仔毒性,包括后期致胚胎-胎仔死亡和降低胎仔出生后体质量,给予低于人用推荐剂量时,出现胎仔发育生长延迟。应忠告妊娠妇女对胎儿有潜在的风险。在米哚妥林治疗开始前7d内,应检验有生殖潜能女性的妊娠状态。忠告在米哚妥林治疗期间和末次剂量后至少4个月,必须使用有效避孕措施,女性的男伴侣在米哚妥林治疗期间和末次剂量后至少4个月应使用有效避孕措施。
2.肺毒性患者:用米哚妥林单药治疗或与化疗联用治疗时,曾发生间质性肺病和肺炎,有一些是致命的病例。应监测患者的肺部症状。经受过间质性肺病或肺炎的体征或症状后,没有查清其感染的病原学之前,应终止服用。
3.儿童用药:尚未在儿童患者中确定米哚妥林的安全性和有效性,暂不推荐用药。
4.老年患者用药:米哚妥林治疗晚期SM的临床研究在142例患者中,年龄≥65岁为45.1%(64/142),年龄≥75岁为11.3%(16/142)。受试者年龄≥65岁与较年轻受试者间比较,未观察到安全性或应答率有总体差别,但不排除老年患者个体有更大的敏感性。而治疗AML的临床研究中,没有包括足够数量年龄≥65岁的受试者,以确定这些患者是否与较年轻受试者有不同的反应。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:米哚妥林/雷德帕斯(RYDAPT)显著延长了急性髓系白血病患者的生存期?
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