托法替尼是靶向药吗，小分子靶向抗癌药托法替尼开创了肿瘤靶向治疗的先河

　　RA 是一类以病变滑膜中活化免疫细胞浸润及促炎症细胞因子、促基质降解酶类被大量释放为特征的自身免疫性疾病，主要表现为滑膜炎及软骨与骨破坏，从而导致持续性关节损伤。其中具体发病机制如图所示：首先滑膜炎症组织释放的促炎症细胞因子及趋化因子，可招募 B 细胞、 T 细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞浸润至关节局；并且通过 JAK 通路在内的多种信号传导通路促使免疫细胞活化及产生更多的促炎症细胞因子；被大量释放至局部的促炎症因子募集并活化更多的免疫细胞，从而形成一个慢性的炎症级联放大反应，最终导致持续性关节损伤。因此，促炎症细胞因子及其细胞内信号传导通路在 RA 复杂的调控网络中扮演关键角色。

　　RA 发病过程中的关键细胞因子包括以下 I/II 型细胞因子家族成员：干扰素（IFN）α，IFNβ; 白介素（IL）-1，IL-6，IL-7，IL-10，IL-12，IL-15，IL-17，IL-18，IL-21，IL-23; 转化生长因子（TGF）-β; 和肿瘤坏死因子（TNF）。生理情况下，这些被分泌至胞外的细胞因子或促进炎症，或抑制炎症，相互调节，最终维持机体的免疫稳态。然而， RA 患者体内的促炎/抗炎细胞因子稳态被打破，其疾病的发生发展与细胞因子之间的相互调控失衡相关。

　　JAK-STAT 通路是细胞外促炎症细胞因子通过膜受体向核内传导炎性信号的重要信号通路。JAK 是英文 Janus kinase 的缩写。Janus 在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为 JAK 既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化转录因子 STATs 。细胞因子与细胞膜表面的相应受体结合后引起受体分子二聚化，这使得与受体偶联的 JAK 相互接近，并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK 激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成「停泊位点」（docking site），将 STAT 蛋白招募到这个「停泊位点」。最后，激酶 JAK 催化结合在受体上的 STAT 蛋白发生磷酸化修饰，活化的 STAT 蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，诱导大量炎症相关基因的转录。

　　新型小分子 JAK 抑制剂通过模拟 ATP 的结构（但无磷酸基团）竞争性抑制 JAK 激酶的磷酸化，从而阻断细胞因子受体对 STAT 的募集及磷酸化，导致 STAT 不能活化并无法入核启动炎症相关基因的转录。作为一种靶向 JAK 激酶的小分子抑制剂，托法替布是 RA 治疗中的一种创新和进步。

　　JAK 家族共包括四个非受体酪氨酸激酶成员，即 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2[6]。研究表明大多数激酶均含有一个蛋白序列和结构高度保守的 ATP 结合结构域，其可催化 ATP 中的磷酸基团转移至特定靶蛋白，使蛋白发生磷酸化并活化。托法替布则被设计为一种与 ATP 高度相似、但无磷酸基团的小分子化合物[1]，这种结构相似性使其能与 ATP 竞争性结合并抑制 JAK 激酶活性。但是我们如何才能找到一种对 JAK 激酶具有高度选择性，而对其他激酶无有效抑制的小分子化合物呢？通过对化合物进行侧链修饰等药物化学手段，筛选后得到了托法替布。

　　但托法替布对于不同 JAK 家族成员的抑制程度略有不同，对 JAK1（IC50=3.2nM）和 JAK3（IC50=1.6nM）的抑制效率明显高于 JAK2(IC50=4.1nM)，而对 TYK2 的抑制效率最低。我们都知道通常 JAK 通常以同源/异源二聚体形式传导活化信号，研究表明托法替布对 JAK1/JAK3 组合形式的二聚体存在有高度选择的抑制效应（IC50=56nM），JAK1/JAK2（IC50=287nM）次之，但是对 JAK2/JAK2 组合的抑制效应较弱（IC50=1377nM）。

　　另外，托法替布通过抑制细胞内 JAK 信号通路传导，抑制免疫细胞活化及促炎症细胞因子的释放，直接或间接抑制了包括 IL-6、TNF-a 等多个促炎症细胞因子的产生及效应，阻断炎症的级联放大反应，使 RA 患者体内促炎症细胞因子水平呈指数级下降，从而达到治疗 RA 的目的。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信！

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