VENETOCLAX在慢性淋巴细胞白血病中的应用现状

慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的治疗已经从免疫化疗过渡到了靶向药物治疗时代，如BTK抑制剂（BTKi）或BCL2抑制剂（BCL2i），或与抗CD20单克隆抗体联合使用。目前主要是以BTKi为主的持续治疗策略和以BCL2i为主的固定时间持续治疗策略。针对CLL患者基于BCL2i（维奈克拉）的治疗方法，需要遵循已经制定的使用指导原则，以便在开始治疗和治疗期间中严密监测副反应的发生情况，以减少肿瘤溶解综合征（TLS）及其他的副反应发生风险。本文主要阐述维奈克拉在CLL治疗中副反应的管理。

　　维奈克拉在CLL中的应用现状

　　从维奈克拉获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗伴del（17p）的复发/难治性CLL（R/R CLL），到维奈克拉联合Obinutuzumab的固定周期持续治疗获批用于初诊CLL,目前维奈克拉为基础的治疗方案在CLL患者中的应用越来越广。维奈克拉是一种BH3拟态物，可选择性拮抗BCL2并诱导CLL细胞凋亡。一项维奈克拉治疗伴del（17p）的复发/难治性CLL（R/R CLL）患者的II期临床试验数据，助力其在2016年获得美国FDA批准上市。

　　CLL14试验结果显示，维奈克拉联合Obinutuzumab的固定周期的持续治疗较苯丁酸氮芥联合Obinutuzumab治疗相比，显著改善了初诊CLL患者的近期和远期疗效，使得维奈克拉联合Obinutuzumab获美国FDA批准用于初诊CLL.

　　维奈克拉治疗相关的TLS管理

　　CLL患者启动维奈克拉之前应评估患者肿瘤负荷情况，预估患者发生TLS的风险。启动治疗后应密切监测TLS相关的实验室检测，同时应避免与增加患者TLS风险的药物如CYP3A4抑制剂等合用。维奈克拉具有很强的抗肿瘤活性，通过迅速诱导细胞凋亡来实现深度缓解，同时也增加了TLS的风险。无临床症状的TLS定义为实验室检测的高钾血症、高磷酸盐血症、高尿酸血症和低钙血症。最早的实验室检测异常通常出现在治疗开始后6~24小时。临床TLS表现是由上述代谢和电解质的恶化而引起的，最常见的是肾脏、心脏或神经肌肉症状。具有高肿瘤负荷如肿大淋巴结直径≥5cm或淋巴细胞绝对计数（ALC）＞25×109/L）的患者，在启动维奈克拉治疗时具有较高的TLS风险。另外，维奈克拉与CYP3A4抑制剂等合用时，会增加患者肾功能损伤的风险。

　　按照维奈克拉治疗CLL时TLS的预防指南，使用的起始剂量为20mg,每日目标剂量为400mg显著降低了临床研究中TLS的发生率，但近期真实世界研究结果提示其使用中TLS发生率较高。维奈克拉治疗CLL患者的早期I期临床研究中，1例患者因起始用药剂量高于目前推荐的20 mg,另1例患者因目标剂量升至1200 mg；均发生了致命性的TLS.遵守维奈克拉治疗相关的TLS预防指南的后续的临床研究中，实验室确认的TLS的发生率为1.1％~3.8％。

　　另外，在I/II期临床研究中，维奈克拉联合Obinutuzumab治疗CLL的TLS发生率为4.8％。一项纳入297例和48例CLL患者的真实世界回顾性研究结果显示，维奈克拉治疗相关的TLS发生率分别为5.7%和13%。

　　依据目前现有临床研究结果，在使用基于维奈克拉的联合治疗方案，如联合抗CD20单克隆抗体或联合BTK抑制剂治疗CLL时，应注意启动组合治疗方案中维奈克拉的治疗时间、给药剂量和剂量递增的速度，以降低患者TLS的整体发生率。维奈克拉联合Obinutuzumab的Ib/II期临床研究中，探索了在维奈克拉基础上逐渐添加Obinutuzumab和在Obinutuzumab基础上逐渐添加维奈克拉的两种给药模式。

　　根据上述试验和CLL14试验的TLS整体风险情况，推荐第1个治疗周期时在维奈克拉剂量递增之前予以Obinutuzumab第1天100 mg、第2天900 mg（或第1天1000 mg），然后第8天1000 mg,第15天1000 mg.该给药方案可有效降低患者维奈克拉治疗前的ALC,从而降低发生TLS的风险。但CLL14试验中在启动维奈克拉治疗之前发生了3例实验室检测证实的TLS,与Obinutuzumab的治疗相关。因此建议在使用该方案治疗时建议在首次Obinutuzumab输注后密切关注TLS的实验室征象尤其是存在巨大包块的患者。

　　评估维奈克拉联合BTK抑制剂方案治疗CLL的临床试验目前正在进行中，这些临床试验均先开始使用单药伊布替尼治疗2~3个月，然后启动维奈克拉的治疗。上述给药模式可以有效降低患者TLS的整体发生率（1％-4％）。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈妥拉/维奈克拉(VENETOCLAX)治疗急性髓性白血病患者延长了生存期？

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