达替尼联合多药化疗能否作为阳性急性淋巴细胞白血病的一线治疗方案？

一代TKI 药物伊马替尼在阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）L的治疗中已经有丰富的临床经验，明显改善了患者的长期生存。然而一代TKI并不能让所有的患者都能够达到完全分子学反应，甚至有一些患者还会出现针对伊马替尼耐药的一些突变。达沙替尼作为二代TKI，较伊马替尼对 BCR-ABL和c-KIT有更强的抑制作用，其次它能克服一代TKI耐药的一些突变。实际Ph+ALL患者出现突变的几率还要高于慢性粒细胞白血病，因此二代TKI治疗Ph+ALL患者能够更早地达到更深的分子学反应，同时也能够克服一代TKI耐药的部分突变，让更多的患者获得异基因造血干细胞移植的机会。

　　从慢性粒细胞白血病患者中我们观察到，早期的分子学反应对预后至关重要。对于Ph+ALL，我们同样也发现，三个月内能够达到完全分子学反应的患者的预后要优于没有达到的患者。正如之前提到的那样，二代TKI的作用强度优于一代TKI，有可能使更多的患者更早的获得更深的分子学反应。

　　基于这样的考量，研究人员提出了这项临床试验设计，研究二代TKI达沙替尼联合多药化疗治疗成人Ph+ALL患者的疗效。我们的研究也得到了正大天晴公司的大力支持，因此采用了国产二代TKI达沙替尼联合多药化疗进行本项研究。由于Ph+ALL患者的人数有限，并没有能够开展随机对照研究。2016年1月至2018年4月，我们医院收治的30例新诊断的成人Ph+ALL患者在接受达沙替尼联合多药化疗一线治疗后部分再桥接造血干细胞移植。对于由于各种因素无法接受造血干细胞移植的患者，则继续达沙替尼联合化疗。

　　研究结果表明，达沙替尼联合常规化疗方案最终使60%的患者达到完全分子学反应，且43.3%的患者在前三个月内就可以达到完全分子学反应，由于患者在前期获得了较为理想的分子学反应，后期做造血干细胞移植后复发的几率也相对更少。所有患者 3 年的 OS 率为 68.1％，取得了可喜的生存数据。

　　一代TKI伊马替尼及二代TKI 尼洛替尼均不能穿透血脑屏障。前期的一些动物实验已经证实，达沙替尼能够透过血脑屏障。也有一些病例报道证实，达沙替尼可以联合其他药物治疗中枢神经系统白血病。

　　在进行前面讲的那项前瞻性临床研究时，我们同时也检测了患者的脑脊液药物浓度和血药浓度。截止到目前，入组的这30例Ph+ALL患者没有出现中枢神经系统白血病。其次，研究也发现确实是有一部分患者可以在脑脊液中检测到达沙替尼的浓度。在整个治疗过程中，有5例患者由于BCR-ABL融合基因水平上升，在后续巩固治疗中将达沙替尼用量由100 mg/d增至140 mg/d。脑脊液浓度检测发现，使用140 mg qd剂量的患者脑脊液里能够检测出达沙替尼浓度的几率要高于使用100 mg qd剂量的患者。基于我们的研究，我们建议对中枢神经系统复发高危患者或需要接受中枢神经系统白血病治疗的患者使用更高剂量的达沙替尼。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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