替泊替尼联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌疗效好？

　　特泊替尼（Tepotinib）是默克内部发现的一种口服MET激酶抑制剂，可强效、高度选择性抑制由MET（基因）改变——包括MET第14号外显子跳跃突变、MET扩增或MET蛋白过表达引起的致癌信号，具有改善携带这些特定MET改变的侵袭性肿瘤患者治疗预后的潜力。在美国方面，2019年9月，FDA授予Tepotinib突破性药物资格（BTD），用于治疗接受含铂化疗后病情进展、携带MET基因第14号外显子跳跃突变（MET exon14-skipping）的转移性非小细胞肺癌患者。

　　INSIGHT是一项开放标签、1b/2期、多中心、随机研究，研究者在 EGFR突变、MET过表达或MET扩增且对一代EGFR TKI抑制剂获得性耐药的NSCLC患者中评价了特泊替尼联合吉非替尼的疗效和安全性。总共纳入了来自6个亚洲国家中心的晚期或转移性NSCLC成人患者。

　　既往接受一代/二代EGFR TKI耐药活化的EGFR突变（除T790M）在IB期(N=18)，患者口服特泊替尼300 mg或500 mg加吉非替尼250 mg，每日一次。在II期研究(N=55)中，EGFR突变、T790M阴性NSCLC MET过表达或MET扩增的患者以推荐的2期剂量随机分配至特泊替尼加吉非替尼组或标准含铂双药化疗组。主要终点是研究者评估的无进展生存期, 次要终点包括总生存期和安全性。

　　在随访时间超过18个月后(截止2018年12月12日)，观察到一些特定组别患者接受联合治疗后取得了显著获益。在总体人群中，特泊替尼+吉非替尼对比化疗组的中位无进展生存期（PFS）分别为4.9个月和4.4个月；在MET IHC3+的患者中，两组的中位PFS分别为8.3个月和4.4个月；MET扩增的患者中，两组的中位PFS分别为16.6个月和4.2个月；ORR方面，特泊替尼+吉非替尼组显示出较大的获益：在总体人群中，两组的比值比（odds ratio，OR）为1.99（95%CI：0.56～6.87）；MET IbHC3+的患者中，OR为4.33（95%CI：1.03～18.33）；MET扩增的患者中，OR为2.67（95%CI：0.37～19.56）。OS对比显示出相似的趋势：在总体人群中，特泊替尼+吉非替尼组对比化疗组，中位OS分别为17.3个月和18.7个月（HR=0.69）；MET IHC3+患者中，两组中位OS分别为37.3个月和17.9个月（HR=0.33）；MET扩增患者中，中位OS分别为37.3和13.1个月（HR=0.08）。

　　在特定NSCLC患者中，EGFR TKI联合c-MET抑制剂显示出有前景的疗效。在总体人群中，特泊替尼+吉非替尼对比化疗，显示出相似的ORR和OS。然而，在MET过表达或MET扩增的患者中，接受联合方案治疗的患者对比接受化疗的患者，显示出显著更优的PFS、ORR和OS。PFS和OS的大幅度改善主要见于MET扩增的患者；MET过表达的患者表现出最大的ORR获益。一句话概括：对于一代EGFR TKI耐药后MET扩增或MET IHC3+的患者，接受易瑞沙联合特泊替尼的方案治疗对比化疗，可以显著改善PFS和OS。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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