Trocquer联合抗血管生成药物具有良好的可及性？

　　表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）具有相同的下游通路， 两者可发生交互作用调控肿瘤血管生成及细胞增殖， 临床前研究已经证实与单独抑制EGFR通路相比， 双重阻断EGFR和VEGF通路可提高抗肿瘤活性。因此， 对于EGFR突变晚期非小细胞肺癌， 研究者们希望在一线治疗方案， 一代EGFR-TKI的基础上， 联合抗血管生成药物以进一步提高疗效。

　　（1）相比特罗凯单药， 特罗凯联合抗血管生成药物治疗模式虽然延长PFS, 但仍需确认OS是否获益。特罗凯联合抗血管生成药物方案比特罗凯单药增加了毒副反应， PFS延长能够转化为OS优势才能更好体现这种联合治疗模式的价值。既往报告的Ⅱ 期随机对照研究JO25567 及Ⅲ 期随机对照研究NEJ026同样显示特罗凯联合贝伐单抗治疗较特罗凯单药可显著延长PFS, 但JO25567研究长期随访结果显示两组间的OS没有差异（47.0个月 vs. 47.4个月）。当然， JO25567研究的样本量不足以评估OS的差别， 目前对这结论的判定为时过早。特罗凯联合抗血管生成药物治疗模式的PFS延长能否转化为OS获益需等待NEJ026、RELAY及ARTEMIS（CTONG 1509）这3项Ⅲ 期随机对照研究数据揭晓。

　　（2）在EGFR突变晚期非小细胞肺癌一线治疗选择众多的情况下， 需要考虑筛选特罗凯联合抗血管生成药物治疗模式的获益人群， 实施更精准治疗。目前， 第一、二、三代EGFR-TKI均是EGFR突变晚期非小细胞肺癌一线治疗选择， 基于奥希替尼获得最长的PFS, 以及对比吉非替尼具有OS优势, 奥希替尼被NCCN指南推荐为优先选择方案。但对于EGFR 21外显突变亚组， 奥希替尼对比吉非替尼的HR值为0.996, 奥希替尼相比吉非替尼并不具有OS优势。在ARTEMIS（CTONG 1509）研究中， 特罗凯联合贝伐单抗治疗EGFR 21外显子突变的PFS为19.5个月， 比特罗凯单药的9.7个月延长了近10个月， 提示21外显子突变患者可能是特罗凯联合贝伐单抗治疗模式的获益人群。这结果也引出一个需要解答的重要问题， 21外显子突变患者对这种治疗模式获益的机制是什么呢？只有明确这种治疗模式的作用机制， 才能精准筛选出获益人群。既往有研究显示合并共存突变会显著降低一代EGFR-TKI的疗效， 研究同时发现EGFR 21号外显子突变患者合并共存突变的比例更高。合并共存突变是否是特罗凯联合抗血管生成药物治疗模式获益的潜在机制？值得进一步探讨。

　　（3）特罗凯联合抗血管生成药物治疗模式获得性耐药的机制仍需明确。特罗凯联合抗血管生成药物治疗模式获得性耐药机制对后续治疗影响的重要性不言而喻。RELAY研究及ARTEMIS（CTONG 1509）研究结果一致显示特罗凯联合抗血管生成药物耐药后EGFR T790M突变的发生率与特罗凯单药相近， 提示联合模式不影响T790M突变的发生， 不影响奥希替尼作为后线治疗的重要保障。此外， ARTEMIS（CTONG 1509）研究发现特罗凯单药耐药后出现了更多的突变和扩增， 而联合方案的耐药机制显得更加单纯， 这点差异是否会影响后续治疗的方案选择及疗效， 同样值得关注。

　　总之， 特罗凯联合抗血管生成药物治疗模式为EGFR突变晚期非小细胞肺癌一线治疗增加了新选择， 尤其是特罗凯联合贝伐单抗方案， 在国内具有更好的可及性， 可作为EGFR 21外显子突变患者的优先选择。与此同时， 仍然需要进一步探索特罗凯联合抗血管生成药物治疗模式存在的一些问题， 才能实现更加精准的治疗。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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