奥希替尼 耐药，奥希替尼耐药后吃回吉非替尼

　　虽然目前尚无针对奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)耐药的单个特效药获批上市，不过根据患者的耐药原因及进展模式，多项研究及个案报道已经摸索出不同耐药机制的应对方法。奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)耐药处理需要个体化治疗，以下为现今多用的处理方案。

　　1配合上局部治疗，继续用奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)

　　对于出现无症状性进展、局限病灶（转移灶≤5个）的脑转移或全身性转移，可以先不考虑更换治疗方案。在继续用奥希替尼的同时，加上局部治疗（比如放疗或手术）以对局部病灶进行针对性加强治疗。这种治疗方案得到了NCCN指南推荐。

　　2发现旁路激活，加上相应靶向药

　　如上述的耐药机制中得出的结论，奥希替尼一线治疗耐药后可能出现多种旁路激活，继发MET扩增、ALK融合、BRAF突变或HER2异常等。这时，可以在奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)的基础上联合继发性耐药基因对应的靶向药，比如出现MET扩增可用奥希替尼联合MET抑制剂等。

　　3EGFR继发性突变的应对

　　最常见的为C797S突变。对于继发的C797S单突变，可以用一代EGFR-TKI进行治疗，已经有临床案例报道。一78岁女性患者，晚期肺腺癌，EGFR19del，服用阿法替尼30个月后耐药。发现T790M突变，用奥希替尼，7个月后进展，基因检测发现C797S阳性，19del阳性、T790M无突变。基于无T790M突变，患者再次挑战1代吉非替尼（250mg/天），达到PR部分缓解。

　　4化疗

　　对于耐药机制不明或发生病理类型转化的患者，还是建议转归化疗。对于EGFR突变患者，PD1治疗并不做推荐。

　　5穿插其他方案后，“再挑战”奥希替尼

　　奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)耐药后，可以先穿插其他治疗（如化疗），对耐药肿瘤细胞群进行杀伤后，尝试“再挑战”（rechallenge）奥希替尼。日本一项研究显示，再次使用奥希替尼的ORR（客观缓解率）可以达到33%，中位PFS（无进展生存期）为4.1个月，奥希替尼“再挑战”的疗效与既往该药治疗的疗效有关。

　　6参加新药临床试验

　　肿瘤新药研发激烈，目前已经有不少针对EGFR靶向药耐药的新药步入临床研究阶段，部分药物也公布了初步结果，如U3-1402（HER3抗体偶联药物）、JNJ-372（EGFR/MET双特异抗体）等。因此，对于无标准治疗可选的患者，参加临床试验也是可选方案之一。

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