达拉非他芬那联合曲美替尼治疗非小细胞肺癌效果如何？

1%-5%的晚期NSCLC患者携带BRAFV600E突变，既往一项单中心、多队列的临床研究发现，给予BRAFV600E抑制剂达拉非尼可以给患者带来获益，但ORR仅为33%，中位PFS仅为5.0个月左右，在此基础上进一步联合曲美替尼可以给患者带来进一步获益，首次数据公布时，中位PFS约为10.0个月，但OS数据尚不成熟。近期，JTO杂志发表了该研究随访5年后的数据。

　　研究发现，约80%的肺癌患者为非小细胞肺癌患者，其中EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、RET融合及NTRK融合被认为是这部分患者的驱动突变，导致了疾病的发生发展，其中1~5%的晚期非小细胞肺癌患者携带BRAF突变，这一突变中，50%的患者为BRAFV600E突变，携带该突变的患者可通过MAPK通路促进肿瘤细胞生长和增殖。对这部分患者而言，含铂双药化疗的效果较差。先前的研究报道了达拉非尼单药或联合曲美替尼可改善这部分患者的PFS及OS.对于接受达拉非尼单药治疗的患者，ORR为33%，中位PFS为5.5个月，中位响应持续时间为9.6个月，中位OS为12.7个月，安全性可管理。而对于初治和经治的患者，接受达拉非替尼联合曲美替尼治疗后，ORR分别为63.2%和64%，中位PFS分别为9.7个月和10.9个月。首次报道时，中位OS尚不成熟，近期，JTO杂志报道了该研究经过至少5年随访后的疗效数据。

　　研究者设计了一项II期、多队列、多中心非随机开放标签研究，纳入组织病理学或细胞病理学确认的转移性非小细胞肺癌患者且患者携带BRAF V600E突变，PS评分0~2分。按患者既往治疗情况分两个队列：经治队列，即接受过1~3种不同治疗及初治队列。符合入组标准的患者接受达拉非尼150mg,口服，每日两次联合曲美替尼2mg,口服，每日一次的治疗，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。研究允许疾病进展后继续接受研究药物治疗。该研究主要终点为研究者评估的ORR,次要研究终点为研究者评估的PFS、DOR、OS及安全性。末次随访时间为2021年2月。

　　最终，从2013年12月至2015年1月，59例患者纳入经治队列，但其中两例患者在进行资料复核时未接受治疗，因此改为纳入初治队列，最终经治队列和初治队列分别入组57例和36例患者。两个队列中位年龄分别为64岁和67岁，最短随访时间为5年。

　　从疗效来看，两个队列均展示了较好的治疗效果，且经治患者和初治患者接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的疗效未见显著差异。经治队列和初治队列的ORR分别为68.4%和63.9%，分别有5%和6%的患者评估为CR,63%和58%的患者评估为PR,DCR率分别为80.7%和75%。两组分别有71.9%和75%的患者瘤体出现不同程度缩小，体现了这一治疗策略的抗肿瘤活性。中位DOR分别为9.8个月和10.2个月，说明客观响应可以持续。

　　从长期数据看，在经治患者中，4年生存率为26%，5年生存率为19%；初治患者中4年生存率34%，5年生存率为22%。两组中位OS分别为18.2个月和17.3个月。数据分析时，全组有18%的患者仍然存活。研究过程中，分别有48%和32%的患者出现达拉非尼和曲美替尼的剂量调节，但多数患者只需进行一次剂量调减，77%的患者因达拉非尼的不良反应而导致治疗中断，46%的患者达拉非尼治疗中断次数超过三次，而71%的患者曲美替尼需要治疗中断，30%的患者治疗中断次数超过三次。

　　因此，基于上述数据，作者认为，达拉非尼联合曲美替尼可以给携带BRAF V600E突变的患者中带来临床获益，无论患者既往是否接受过相关治疗，均不影响患者的这一获益。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：达拉非尼/达拉菲尼加曲美替尼可以治疗BRAF基因突变黑色素瘤？

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