e gf r突变非小细胞肺癌一线不能选择的治疗药物，肺腺癌阿法替尼耐药后EGFR突变消失

表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是EGFR突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者一线治疗的标准治疗。目前已有三代EGFR-TKI可供使用，与第一代 EGFR TKI 相比，第二代和第三代 EGFR TKI 具有显著的临床益处，临床上该如何派兵布阵一直未有明确结论，一线使用一代、二代还是三代也众说纷纭。近日，lung cancer 发布了一项真实世界、非干预性、全球性、多中心研究（UpSwinG）结果，展示了阿法替尼序贯奥希替尼的长生存奇迹。

　　III 期 FLAURA 研究显示，一线使用奥希替尼中位无进展生存期 (PFS) 为17.7 个月，此外，奥希替尼还显示出优于吉非替尼/厄洛替尼的显著总生存期 (OS) 优势，基于该研究奥希替尼也被推荐用于晚期EGFR+NSCLC患者的一线治疗。然而，除了获得性耐药性之外，OS 受到后续治疗方案的影响，在亚洲，尤其是日本，与吉非替尼/厄洛替尼相比，奥希替尼没有改善患者的整体 OS.

　　T790M 突变的出现是第一代和第二代 EGFR TKI（包括阿法替尼）的主要分子耐药机制。虽然 T790M 的检出率因研究而异（主要是由于检测方法的差异），但在获得性耐药时似乎存在于高达 50-75% 的肿瘤中，Del19 患者的可能性最高。因此，原则上，大多数接受一线阿法替尼治疗的患者可以接受二线奥希替尼，这在这种情况下表现出很强的活性。

　　UpSwinG 是一项在九个国家及地区（英国、台湾、韩国、日本、法国、德国、奥地利、西班牙、意大利）进行的非干预性全球多中心研究 (NCT04179890)。在 2019 年 11 月至 2020 年 7 月期间，对在现实世界实践环境中接受治疗且符合标准的患者的电子健康记录进行了回顾性审查：纳入年龄≥18 岁且EGFR突变阳性（Del19 或 L858R）、TKI 初治、接受一线阿法替尼治疗的晚期非小细胞肺癌，在检测到 T790M 后，二线奥希替尼。排除活动性脑转移患者。共有 207 名患者在≥9 个国家/地区的 44 个地点入组，其中 191 名符合分析条件，Del19 和 L858R 突变的频率分别为 70.7% 和 29.3%。在阿法替尼治疗开始时，中位年龄为 62 岁（范围，34-88）， 13.8% 的患者有脑转移。

　　此外，在开始使用阿法替尼之前，两名患者发生ALK重排，一名患者发生MET扩增，六名患者发生其他突变（未指定）。在奥希替尼治疗之前，三名患者发生ALK重排，一名患者发生MET扩增，一名患者发生ROS1突变，三名患者发生其他突变（未指定）。在这项研究中，大多数患者 (81.7%) 接受了阿法替尼 40 mg为起始剂量。阿法替尼和奥希替尼的中位治疗持续时间为 15.3 个月（95% CI:13.6-16.7）和 9.3 个月（95% CI:8.1-11.1）。中位观察 30.0 个月，在数据截止时， 30 名患者仍在使用奥希替尼。在停用奥希替尼的患者中，71 名 (44.1%) 接受了至少一种进一步的治疗。几乎所有的后续治疗都是化疗或基于化疗的联合用药。总体中位治疗失败时间（time to failure,TTF） 为 27.7 个月（95% CI:24.0-30.2），各亚组TTF 基本一致。

　　中位 OS 为 36.5 个月（95% CI:32.9-41.8）。各亚组的 OS 也大体一致。亚洲患者的 OS 最长（42.3 个月），尤其是具有 Del19 突变的亚洲患者（43.8 个月）。阿法替尼的 ORR 为 73.6%；中位反应持续时间 (DoR) 为 9 个月（IQR:3-17）。疾病控制率（DCR）为100%。在 178 名可评估患者中，3 名 (1.7%) 有完全缓解 (CR)，128 名 (71.9%) 有部分缓解 (PR)，47 名 (26.4%) 病情稳定 (SD)。奥希替尼的 ORR 为 45.2%；中位 DoR 为 6 个月（IQR:2-10）。DCR 为 86.7%。在 166 名可评估患者中，2 名 (1.2%) CR,73 名 (44.0%) PR,69 名 (41.6%) SD,22 名 (13.3%) 疾病进展（PD）。

　　该研究证明了序贯阿法替尼和奥希替尼在EGFR突变阳性NSCLC和获得性 T790M患者中的有希望的活性。在评估的 191 名患者中，所有患者均在“真实世界”临床实践环境中接受治疗，中位 TTF 超过两年，中位 OS 超过三年。鉴于现实环境，本研究和前瞻性试验中观察到的与一线阿法替尼相当的 ORR 令人鼓舞。此外，各亚组的缓解率基本一致，包括预后不良的患者，如 ECOG PS ≥ 2 和脑转移患者。

　　总体而言，该研究结果表明，在日常临床实践中可以考虑采用序贯EGFR TKI方法，因为奥希替尼在二线环境中表现出很强的活性，具有良好的耐受性。在 III 期 AURA3 研究中，与化疗相比，奥希替尼在 T790M 阳性 NSCLC 患者中显着改善了PFS（中位 10.1 个月 vs 4.4 个月；HR,0.30；95% CI:0.23–0.41）和缓解率（71% vs 31%），但OS 没有显着差异（中位数 26.8 个月与 22.5 个月；HR,0.87；95% CI:0.67–1.12），这可能是由于交叉治疗的实验设计导致的。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿法替尼/吉泰瑞(GILOTRIF)治疗肺癌的作用机制

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