darafinilTAFINLAR治疗BRAF V600E基因突变的胶质瘤效果如何？

研究发现，达拉非尼与曲美替尼的靶向药物组合在携带BRAF V600E突变的难治性/复发性高级别胶质瘤以及低级别胶质瘤患者中均展现出有临床意义的效果，其中尤其是针对在既往研究中表现出对化疗高度抵抗的胶质母细胞瘤（glioblastoma,GBM），也在本项研究中展现出可喜的客观缓解率。这项研究为首项在临床试验中联用BRAF抑制剂和MEK抑制剂并在包括GBM的难治性胶质瘤中展现出明显效果的研究，尽管携带BRAF V600E的高级别胶质瘤患者较为稀少，以及研究存在分级陈旧、多一线治疗混杂的局限性，这项研究仍为靶向治疗在GBM以及低级别胶质瘤中的应用带来了令人振奋的曙光。

　　胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，基于不同的组织分型、分级，目前针对其的治疗选项包括最大程度手术切除，伴或不伴放疗以及基于替莫唑胺或洛莫司汀的化疗等。靶向VEGF的贝伐单抗以及肿瘤治疗电场等也已用于GBM的治疗，但整体上治疗的有效率仍不理想，胶质瘤仍需要有效的提升预后的治疗手段。

　　BRAF V600突变会导致MAPK信号通路的持续性激活，驱动肿瘤的发生。这一突变约在5-15%的低级别胶质瘤中被发现，在某些亚型中可达60%以上，但在GBM中这一突变的发生率仅约3%。值得注意的是，BRAF V600E这一突变与IDH突变有明显的互斥关系，而IDH突变与胶质瘤的预后、分型密切相关。达拉非尼靶向BRAF,曲美替尼靶向MEK,这两种蛋白质均为MAPK信号通路的组成部分。联合使用达拉非尼与曲美替尼针对MAPK通路的双抑制疗法已经在携带BRAF V600E突变的黑色素瘤，非小细胞肺癌以及未分化甲状腺癌中展现出明显效果，而达拉非尼也已经在儿童低级别或高级别胶质瘤中展现出有临床意义的效果，因此在BRAF V600E突变的胶质瘤患者中联用达拉非尼与曲美替尼可能有潜在获益并为该亚组患者提供更优价值的治疗选择。

　　此研究为多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期临床试验，纳入标准为：18岁以上，ECOG评分0-2分，带有BRAF V600E突变，根据RANO标准具有可测量的基线症状的复发或进展性胶质瘤患者；对高级别胶质瘤队列，患者需已经接受放疗和一线化疗或同步放化疗。患者入组时组织分型依据的是WHO 2007版中枢神经系统肿瘤分型标准。入组患者口服达拉非尼150mg每次，每日两次，口服曲美替尼2mg每次，每天一次，直到毒性不可耐受、疾病进展或死亡。

　　研究的主要终点为基于RANO标准的研究者评估的客观缓解率，对缓解率同时也会基于RANO标准集中进行独立的影像学评估。对高级别胶质瘤，缓解被定义为完全缓解与部分缓解；对低级别胶质瘤，缓解被定义为完全缓解、部分缓解与轻微缓解。次要终点包括PFS、DOR、OS以及安全性。试验尚在进行中，文章展示、分析的为截止2020年9月14日的中期研究数据。共有45名患者被纳入高级别胶质瘤队列（其中31位为GBM），13名患者被纳入低级别胶质瘤队列。

　　在高级别胶质瘤队列中，研究者评估的结果中15名 (33%; 95% CI 20–49)患者表现出客观缓解，其中有3名患者为完全缓解，而影像学评估则发现14 (31%; 18–47)名患者出现客观缓解，3名患者完全缓解。两种方法分别有1名和6名患者由于无法评估。在低级别胶质瘤队列中，两种评估方法均发现13名患者中的9名(69%; 95% CI 39–91)展现出客观缓解，其中1名完全缓解，6名部分缓解，2名轻微缓解。依据研究者评估，高级别胶质瘤队列中位PFS为3.8月(95% CI 1·8–9·2)，OS 17.6月(9·5–45·2)，低级别胶质瘤队列的PFS与OS尚未获得。影像学评估得到PFS与OS较为类似，稍有差异。

　　不良反应方面有31名（53%）患者报告了三级以上的不良反应，主要有疲劳、中性粒细胞减少、头痛等，造成了22名（38%）患者降低剂量，24名（41%）患者中途间断以及5名（9%）患者永久停止服药。整体上不良反应状况临床上可以接受，与其他癌种中相同方案的结果一致。总体上，这一研究发现两药联合对携带BRAF V600E突变的胶质瘤患者有较为积极的潜在作用，且安全性可以接受。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：达拉非尼加曲美替尼是BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者的福音？

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