ParBosiniPALBOCICLIB能抑制乳腺癌异种移植瘤的肿瘤生长？

时间：2022.08.12作者： 浏览次数：260

美国癌症研究学会（AACR）年会2021年会议上的一项研究数据显示，在帕博西尼（palbociclib，Ibrance）中添加一种新型的蛋氨酸氨基肽酶2（MetAP2）抑制剂SDX-7320，可抑制MCF-7肿瘤生长，并降低与帕博西尼耐药相关的蛋白质表达。

　　试验结果表明，SDX-7320和帕博西尼分别作为单药疗法时，对肿瘤生长有明显的抑制作用。然而，当SDX-7320和帕博西尼联合使用时，有额外的疗效。肿瘤生长抑制率：当SDX-7320用作单药治疗且剂量为8mg/kg时，其肿瘤生长抑制率（TGI）为49%。单药帕博西尼且剂量为20mg/kg时，TGI率为47%，剂量为40mg/kg，TGI率为65%。8 mg/kg的SDX-7320与20 mg/kg的帕博西尼联用时，TGI率更高，可达到70%；然后两种药物剂量分别为和40 mg/kg时，TGI率进一步提高到80%。

　　在该试验模型中，剂量为40mg/kg的帕博西尼单药治疗耐受性较差，并导致多个早产事件。然而，当剂量为40mg/kg的帕博西尼与SDX-7320联合使用时，与单独剂量为40mg/kg的帕博西尼相比，效果逆转，生存率提高。会议期间提出的试验目标是检测SDX-7320和帕博西尼作为单药疗法和联合疗法在原位MCF-7异种移植物中的抗肿瘤活性。研究人员还试图测量已知和报道的CDK4/6抑制剂耐药治疗机制的变化。

　　研究人员在细胞接种前3天给雌性裸鼠植入一个90天，0.72毫克的β-雌二醇颗粒。研究人员还将MCF-7细胞（5×106，1:1 PBS/Matrigel）注射到第四乳腺。当该组中位肿瘤体积为125 mm3至175 mm3，且没有肿瘤小于100 mm3时，研究人员开始使用研究药物进行治疗。每周进行两次测量肿瘤体积和体重，每天进行大体观察。一旦试验完成，研究人员通过心脏穿刺采集全血进行全血计数，并解剖肿瘤（n=3）。一半的肿瘤放在RNALater中进行基因表达分析，另一半放在放射免沉淀分析缓冲液中，缓冲液中含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂，然后在-70℃下冷冻。

　　额外的数据表明，虽然SDX-7320通常会导致正常动物的脂肪量减少，但该联合疗法似乎对体重没有显着影响。在3期PALOMA-3试验（NCT01942135）中，在内分泌治疗进展后，对激素受体阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌进行了帕博西尼联合氟维司琼（fulvestrant，Faslodex）的检测，发现严重的中性粒细胞减少是与CDK4/6抑制剂相关的严重毒性。25%的患者在试验中出现了3级中性粒细胞减少症。研究人员通过解剖肿瘤组织（n=3/组）评估SDX-7320单药或联合帕博西尼对CDK4/6耐药潜在机制的影响；将样本均匀化并冷冻，然后解冻并使用自动Western blot设备进行分析。

　　此外，单药SDX-7320和帕博西尼单药治疗可减少CDK2蛋白；然而，SDX-7320和40 mg/kg帕博西尼的联合治疗相对于溶媒治疗对照组和SDX-7320单药治疗会进一步减少CDK2蛋白。与单药SDX-7320相比，与溶媒相关的肿瘤内CDK2蛋白的变化更大。最后，考虑到自噬与CDK4/6抑制剂耐药之间的联系，研究人员测量了自噬标记物LC3B蛋白。两种剂量的帕博西尼都增加了LC3B蛋白的表达，而SDX-7320则减弱了LC3B蛋白的表达。