洛蒂尼洛拉替尼一线治疗ALK阳性肺癌的疗效好吗？

2022年4月13日凌晨，由美国癌症研究学会（AACR）主办的2022 AACR肿瘤年会召开，此次大会上洛拉替尼（Lorlatinib）Ⅲ期临床试验CROWN研究报告了补充结果，其超过三年的一线无进展生存期（PFS）得到广泛关注。

　　众所周知，作为三代ALK-TKI，洛拉替尼在最初设计时就被赋予了较强穿透血脑屏障的能力，以及比二代ALK-TKI更高的效力和更广泛的耐药突变覆盖范围。CROWN研究是一项国际、随机、Ⅲ期、进行中的研究，共纳入296例既往未经治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，按1:1的比例随机分组接受洛拉替尼（100mg QD；n=149）或克唑替尼治疗（250 mg BID；n=147），同时按照是否存在中枢神经系统转移及不同种族对患者进行分层。

　　该研究的主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS；次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的PFS，以及客观缓解（OR）、颅内（IC）-OR、至颅内进展时间（IC-TTP）、缓解持续时间（DOR）、IC-DOR（全部经BICR）、安全性。随访18.3个月时，与克唑替尼相比，洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC展现出显着PFS获益（NR vs. 9.3个月；HR=0.28；95% CI，0.19-0.41；P<0.001），并在基线可测量脑转移患者中显示了更强的IC活性（洛拉替尼组 vs. 克唑替尼组的IC缓解率为82% vs. 23%）。本次大会报告了CROWN研究超36个月的随访数据，数据惊艳。

　　数据截止至2021年9月20日，洛拉替尼组和克唑替尼组的PFS中位随访持续时间分别为36.7个月和29.3个月。洛拉替尼组和克唑替尼组经BICR评估的中位PFS分别为NR（95% CI，NR-NR)和9.3个月（95% CI, 7.6-11.1)（HR=0.27；95% CI，0.18-0.39）。与此同时，研究者评估的PFS结果与BICR评估的相似，分别为NR（95% CI，NR-NR)和9.1个月（95% CI，7.4-10.9个月)（HR=0.19；95% CI，0.131-0.274）。此外，无论患者基线伴或未伴脑转移，洛拉替尼组均观察到比克唑替尼组更优的PFS获益。

　　CROWN研究中，洛拉替尼组和克唑替尼组基线伴有脑转移的患者数分别为37例和39例，基线未伴有脑转移的患者数分别为112例和108例。在基线可测量脑转移灶的患者中，洛拉替尼组和克唑替尼组经BICR评估的IC客观缓解率（ORR）分别为83.3%和23.3%；完全缓解（CR）率分别为72.2%和 7.7%。此外，无论患者伴或未伴脑转移，与克唑替尼组相比，洛拉替尼组的OR、IC-OR、DOR、IC-DOR均显着改善。经BICR评估，洛拉替尼治疗意向治疗人群（ITT）以及伴[HR=0.10（95% CI，0.037-0.268）]或未伴[HR=0.02（95% CI，0.002-0.14）]脑转移患者的IC-TTP均优于克唑替尼。伴或未伴脑转移亚组患者经洛拉替尼治疗后，分别仅有8/37例和1/112例出现IC进展，这进一步表明洛拉替尼具有阻止脑转移发展的保护作用。

　　在长期随访过程中，洛拉替尼组未出现新的安全性信号。洛拉替尼组和克唑替尼组报道的全因3-4级不良事件（AEs）发生率分别为75.8%和57.0%。洛拉替尼组的3/4级AEs主要为血脂水平改变，如高胆固醇血症和高甘油三酯血症。洛拉替尼组20.8%患者发生治疗相关认知影响，但多数（27/31例）为1/2级，未观察到4级事件。洛拉替尼组和克唑替尼组分别有7.4%和9.9%患者因AEs导致永久停药。

　　综上所述，CROWN研究的更新数据证实，洛拉替尼治疗初治ALK阳性NSCLC患者的整体及IC疗效均优于克唑替尼；并且在长期随访过程中，未观察到洛拉替尼的新的安全性信号。因此，CROWN研究结果支持洛拉替尼用于伴或未伴基线脑转移的ALK阳性NSCLC患者一线治疗。

　　CROWN研究在本次AACR大会公布的瞩目结果似乎吹响了ALK阳性晚期NSCLC一线治疗靶向药物迭代更新的号角，相信随着CROWN研究的持续进行，洛拉替尼在ALK阳性NSCLC患者中的PFS传奇将不断续写。期待洛拉替尼能够早日在中国上市，为中国ALK阳性NSCLC患者带来更大化临床获益。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)可以作为ALK阳性晚期肺癌一线治疗方案？

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