布替尼布里格替尼治疗阿尔替尼耐药的肺癌患者是否有一定疗效？

劳拉替尼最早以“江湖神药”强势进入ALK治疗领域，药物代号3922.由于药物的特殊设计，使得劳拉替尼的覆盖谱非常广泛，尤其是针对二代药物也无可奈何的G1202R突变，劳拉替尼几乎是唯一可以覆盖这一靶点的药物，因此，在很长一段时间内，三代药物劳拉替尼几乎算得上是ALK融合患者最后的一根救命稻草。只不过，二代药物布格替尼对劳拉替尼的后线“神药地位”造成了极大的威胁。

　　早在2018年，来自麻省总院的Alice TShaw教授的一项研究发现，布格替尼治疗阿来替尼耐药的患者具有一定的疗效，研究结果发表于 Journal of Thoracic Oncology杂志。这项多中心研究共纳入22例患者，所有患者既往均接受阿来替尼治疗耐药后，又接受了布格替尼治疗。研究发现，患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为17%和50%，中位无进展生存期（PFS）为4.4个月，中位治疗持续时间为5.7个月。

　　这项研究结果的发现提示，或许三代药物的使用可以继续推迟，因为可以通过二代药物来克服二代药物的耐药，毕竟，虽然同是二代药物，但药物之间所涵盖的突变谱是不同的。基础研究发现，对于阿来替尼耐药且携带G1202R、I1171N、L1152R、L1198F、以及V1180L等突变的患者，布格替尼同样具有一定的活性。基于这些积累的数据，随后日本学者正式发起一项注册研究——J-ALTA研究。首次分析的结果于ASCO年会公布，研究结果同样发表于Journalof Thoracic Oncology杂志。

　　J-ALTA研究是一项单臂、多中心、II期、开放标签临床研究，研究包括3个队列：两个ALK-TKI耐药队列以及一个初治队列。耐药队包括主要队列及探索队列。主要队列为既往仅接受过阿来替尼或阿来替尼及克唑替尼耐药的患者，不包括接受化疗的患者；探索性队列为除ALK-TKI外，患者还曾接受过其他药物治疗。

　　结果发现，主要研究队列的47例患者中，中位随访时间为12.4个月，中位治疗持续时间为7.5个月。更新后的数据显示，主要研究队列的患者，独立评审委员会评估的ORR为34%，DCR为79%，研究者评估的ORR为38%，中位缓解持续时间为11.8个月，独立评审委员会评估的中位PFS为7.3个月，1年的PFS率为33%，患者中位总生存期（OS）尚未达到，1年的OS率为79%。3例患者携带G1202R突变，接受布格替尼治疗后，1例患者出现客观响应。从安全性来看，患者3度及以上治疗相关不良反应发生率为64%，与既往报道一致。

　　其实，在此研究公布之前，来自美国科罗拉多大学的研究者也曾进行过一项类似的研究，结果已发表于Journalof Thoracic Oncology,稍有不同的是，该研究纳入的患者，二代药物并不严格限定为阿来替尼，接受过塞瑞替尼治疗的患者同样允许入组。研究采用Simon两阶段设计法，第一阶段入组20例患者，若有2例患者产生客观反应，则进一步在第2阶段入组额外20例患者，若超过5例患者出现客观响应，则认为治疗药物有效。

　　研究共有22例患者入组，11例患者入组前有脑转移，8例患者出现中枢神经系统进展。研究者评估的ORR为40%，中位反应持续时间为5.3个月。经过中位22个月的随访后，15例患者出现疾病进展事件，中位PFS为7.0月，基线有脑转移和无脑转移的患者分别有11例和9例，中位PFS分别为6.3个月和7.0个月。这一数据几乎和J-ALTA数据完全一致。这两项研究的结果给我们一个重要启示：二代ALK-TKI耐药后，采取二代药物克服耐药同样是一种治疗选择。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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