奥希替尼的耐药机制与研究，三代奥西替尼耐药机制

　　针对EGFR突变肺癌，目前已有一代二代以及三代EGFR-TKI被批准用于晚期EGFR突变NSCLC的临床治疗。其中以奥希替尼（Osimertinib）为代表的三代EGFR-TKI相比于传统一代及二代EGFR-TKI在既往随机对照研究中显示出更佳疗效以及颅内病灶控制，发表在《新英格兰医学》（New England Journal of Medicine）的FLAURA研究进一步奠定了奥希替尼一线治疗地位。诚然，临床治疗中应用奥希替尼仍不可避免出现耐药。近日，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表了一篇关于奥希替尼耐药机制综述，系统总结了目前临床应用奥希替尼/奥西替尼(Osimertinib)后常见耐药机制及潜在应对策略。

　　在晚期靶向治疗中，获得性耐药往往表现出不同形式，包括缓慢进展或快速进展，寡进展或全身系统性进展，针对不同进展模式采取不同处理策略。针对无症状性缓慢进展可继续维持奥希替尼治疗，既往针对一代、二代EGFR-TKI及其它靶向药均有进展后继续使用靶向药相关临床数据，但相关数据证据级别较低，临床治疗中对这部分患者需密切随访，一旦出现全身进展需立即更换后续治疗方案。

　　针对寡转移患者，可以选择局部消融治疗，既往也有针对寡转移患者评估局部手段，包括手术切除或放射治疗，前瞻性研究均显示局部手段介入可显著延长患者复发进展时间。但实际临床治疗中，寡转移患者可能同时存在多个快速进展病灶，因此临床治疗更倾向于选择更换全身治疗策略。

　　对于需要更换全身治疗方案的患者，组织再活检作为目前金标准可以为后续治疗决策提供包括组织病理评估，NGS基因检测等丰富参考信息。当无法获取组织时，外周血ctDNA可以作为评估耐药机制手段，但需考虑到ctDNA潜在假阴性，同时需注意外周血无法评估是否存在组织转化介导耐药，最后还需谨慎对待基于ctDNA检测的基因扩增及融合结果，如外周血检测未发现EGFR突变或其它耐药机制，需重新考虑组织穿刺。

　　目前对于奥希替尼/奥西替尼(Osimertinib)治疗耐药可大致分为4类，包括EGFR通路突变，旁路激活，组织学转化以及原因未明耐药机制。针对一线和二线奥希替尼治疗后耐药机制也存在一定差异，然而目前针对一线奥希替尼耐药主要以ctDNA检测为主，可能丢失部分旁路激活及组织学转化耐药机制信息，今年ASCO上一篇来自MSKCC的poster首次展示了基于组织检测的一线及二线奥希替尼耐药机制对比，一线奥希替尼相比二线奥希替尼存在更多未明耐药机制，而二线耐药后具有更高EGFR通路获得性耐药。

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