阿伐替尼艾伐基特治疗全身性肥胖的临床试验数据

　　阿伐普替尼(Avapritinib,Ayvakit)是一种I型抑制剂，旨在靶向活性激酶构象;所有致癌激酶都通过这种构象进行信号传导。该药已被证实对胃肠道间质瘤(GIST)相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用，包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。与已批准的多激酶抑制剂相比，阿伐普替尼对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。2021年6月，FDA根据EXPLORER和PATHFINDER的研究结果，批准了Ayvakit用于治疗晚期系统性肥大症的成年患者，包括侵袭性系统性肥大症、伴有血液肿瘤的系统性肥大症，以及肥大细胞白血病患者。

　　1期EXPLORER试验(NCT02561988)招募了86名晚期系统性肥大症患者，其中69人有中心确认的疾病。该试验由两部分组成;在剂量递增部分(n=32)，以每天一次的剂量评估该药物，剂量范围为30毫克至400毫克;在剂量扩展部分(n=54)，他们被给予阿伐普替尼,每天一次的剂量为300毫克或200毫克。试验的主要终点是最大耐受剂量(MTD)、建议的第二阶段剂量(RP2D)和安全性。次要终点包括ORR和肥大细胞负担措施的变化。

　　在86名研究参与者中，中位年龄为64岁(范围为34-83)。53%的患者为男性，74%的患者ECOG表现为0或1，59%的患者以前接受过midostaurin形式的抗肿瘤治疗，14%的患者以前接受过克拉霉素。此外，52%的患者的肿瘤在SRSF2、ASXL1或RUNX1基因中至少有一个突变--所有这些基因都与不良预后有关。

　　研究人员没有确定阿伐普替尼的MTD.在试验的第一部分，1名参与者出现了4级呕吐的剂量限制性毒性;这名患者接受了每天一次400毫克的药物。每天一次的300毫克的剂量被确定为RP2D,它最初被选为研究的第二部分。然而，由于剂量减少到每天一次的200毫克被证明是很常见的，因此增加了第二个扩展队列。

　　共有15名患者接受了阿伐普替尼的治疗，剂量小于200毫克，每天一次，21名患者开始用该药治疗，剂量为每天一次，200毫克。此外，43名患者开始使用阿伐普替尼,剂量为300毫克，每天一次，7名患者开始使用阿伐普替尼,剂量为400毫克，每天一次。

　　在53名可评估反应的患者中，该药引起的ORR为75%(95%CI,62%-86%)。值得注意的是，36%的患者经历了血液学完全恢复的CR或部分血液学恢复的CR(CRh)，34%的患者出现了PR.6%的患者在使用阿伐普替尼后出现了临床改善。

　　在一个未接受过midostaurin治疗的患者子集(n=36)中，阿伐普替尼引起的ORR为83%(95%CI,67%-94%)，而在以前接受过该药物的患者子集(n=17)中，ORR为59%(95%CI,33%-82%)。此外，在未接受过midostaurin治疗的患者中，CR/CRh率为44%，而以前接触过该药的患者为18%;在以前接受过该药的患者中，这些比率分别为12%和6%。

　　使用阿伐普替尼的总人口中最常见的毒性包括疲劳(9%)、呕吐(5%)、恶心(3%)、关节痛(3%)、低钾血症(3%)、眩晕(2%)、腹泻(1%)。头发颜色变化(1%)，食欲下降(1%)，便秘(1%)，腹痛(1%)，头痛(1%)，上呼吸道感染(1%)，认知障碍(1%)，失眠(1%)，和尿路感染(1%)。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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