伊沙唑米宁拉罗治疗不适合移植的多发性骨髓瘤患者安全有效吗？

MM是一种恶性浆细胞肿瘤，发病率为血液系统恶性肿瘤的第二位。MM治疗发展总体可分成三个阶段，分别是传统化疗时代、造血干细胞移植时代和新药时代。对不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）而言，患者多高龄或者有合并症，这部分患者持续治疗用药的选择需要谨慎。伊沙佐米作为首个口服蛋白酶体抑制剂，治疗过程中不良反应可耐受，且口服的剂型也更方便患者服用，可作为不适合移植NDMM患者的持续治疗用药。

　　对于不适合移植的NDMM患者而言，由于存在高龄或合并症等因素，其对持续治疗的药物和方案有着特殊的需求。TOURMALINE-MM2研究是关于伊沙佐米用于不适合移植NDMM患者持续治疗的首个大型III期临床研究，该试验入组的患者为年龄≥65岁或者年龄虽＜65岁但有合并症，被评估者认为不适合ASCT的NDMM患者。研究共纳入了来自8个国家、157家中心的705例NDMM患者，进行1:1随机分组，分别接受伊沙佐米4mg（n=351）和安慰剂（n=354）联合Rd的治疗，18个周期后，地塞米松停药，治疗继续使用减低剂量的伊沙佐米 (3mg) 和来那度胺(10mg)，直至疾病进展或毒性无法耐受。研究的主要终点是无进展生存期 (PFS)，关键次要终点为总体生存期（OS）、≥完全缓解（CR）率和疼痛缓解率。

　　一、首先从入组人群看，TOURMALINE-MM2临床研究中，伊沙佐米组和安慰剂对照组纳入患者的中位年龄分别为73和74岁，分别有43%和44.1%的患者年龄≥75岁。同时两组分别有38.2%和41.2%的患者有扩大的高危细胞遗传学异常（del(17p), t(4;14), t(14;16), 1q21+），以及分别有42.2%和42.4%的患者肌酐清除率≤60ml/min。总体来看，研究纳入的患者高龄比例大、高危患者多、肾功能总体水平差。

　　二、从缓解率看，虽然在客观缓解率（ORR）没有明显的区别，但是VGPR及以上的缓解率，IRd组明显优于Rd组，可获得更深的缓解率。≥VGPR率（63% vs 47.7%，p＜0.001）、CR率（25.6% vs 14.1%，p＜0.001）。

　　三、从获得缓解的持续时间（DOR）看，伊沙佐米组为50.6个月，安慰剂对照组为37.5个月，伊沙佐米组的持续时间比安慰剂对照组多1年。

　　四、从起效时间（TTR）看，伊沙佐米组为1个月，其TTR明显快于安慰剂对照组的1.9个月，p＜0.001。

　　五、两组至疾病进展时间（TTP）比较， 伊沙佐米组（45.8个月）vs 安慰剂对照组（26.8个月），p=0.008。

　　六、从两组的PFS结果比较，伊沙佐米联合Rd使不适合移植的NDMM患者有显著的临床获益，伊沙佐米组vs安慰剂组的中位PFS (mPFS) 分别为35.3 vs 21.8个月，伊沙佐米组将疾病进展风险降低了17%。虽然没有统计学差异，但是对于一线治疗不适合移植的NDMM患者，增加一个药物后延长PFS至1年以上（13.5个月），疗效还是值得肯定。

　　七、另外从试验的亚组分析来看，高危细胞遗传学患者的伊沙佐米组 vs 安慰剂组的mPFS分别为23.8个月 vs 8.0个月（HR，0.69，p=0.019），伊沙佐米联合Rd比安慰剂-Rd更好地改善了高危细胞遗传学患者的不良预后，这也印证了MM1研究中，伊沙佐米联合Rd在复发难治性（RR）MM中使高危细胞遗传学患者获益的结果。

　　八、从安全性方面看，两组主要的毒副反应是胃肠道不良反应和皮疹，且常发生在开始治疗的前6个月，多数为1-2级。每个组均接受了中位数20个周期的治疗，在伊沙佐米组和安慰剂组中，分别有55.4%和55.0%的患者完成了最初的18个周期的治疗，两组在安全性方面无明显差异。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伊沙佐米/恩莱瑞(IXAZOMIB)维持治疗多发性骨髓瘤的效果如何？

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