帕替尼和拉帕替尼联合治疗HER2阳性的食管癌和胃癌吗？

　　在乳腺癌中，较之于IHC检测HER2过表达，通过FISH检测ERBB2扩增是一个更强的预测拉帕替尼获益的指标。因此，ERBB2扩增被选为LOGiC试验和TyTAN试验的生物标志物。ToGA试验中， 曲妥珠单抗在HER2高表达的患者中OS获益最大（HR 0.65；中位OS,16 v 11.8个月）。与ToGA试验相似，TyTAN试验中服用拉帕替尼的病人以及HER2 FISH阳性/ IHC 3＋的肿瘤获得OS改善（HR,0.59；P =0.0176）。因此，LOGiC研究中高HER2拷贝数是否预示着拉帕替尼获益？这些数据尚不可知，并将在以后单独报道。

　　尽管拉帕替尼在ERBB2高度扩增的NCI-N87模型表现出单药活性，然而这种广泛使用的细胞系具有一些固有的局限性。这些包括亲代肿瘤特征的丢失，不能很好地代表HER2阳性食管胃癌存在的复杂基因组亚型。因此研究者们正在努力建立源自患者的移植瘤模型（PDXs）作为更有效的异质性胃食管肿瘤生物学临床模型。在HER2阳性胃癌PDX中，例如拉帕替尼单药治疗导致HER3和EGFR的激活，当曲妥珠单抗与拉帕替尼联用时可以避免—这提供了联合用药抗HER2治疗的理论基础。

　　此外，二代不可逆EGFR/HER2可能是比拉帕替尼更有前景的药物。尽管拉帕替尼与曲妥珠单抗联用发挥了高度的协同作用，Janjigian团队的数据表明针对HER2，EGFR和HER4的不可逆TKI阿法替尼，足以在体内胃癌移植模型中诱导肿瘤缩小，反映出同曲妥珠单抗和拉帕替尼联合类似的疗效。

　　今后联合用药方案将用于治疗HER2阳性食管胃癌。曲妥珠单抗由于其药物毒性及有效性适宜，可能会继续发挥在HER2靶向治疗中的重要作用。此外，出现了其它的HER2靶向药物，还需要进一步研究来确定最佳的用药组合。正在进行的研究包括III期JACOB—曲妥珠单抗/化疗±帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期胃癌（临床试验编号NCT01358877）；II / III期GATSBY—比较晚期胃癌中曲妥珠单抗-Emtansine偶联物与二代标准紫杉醇治疗的有效性和安全性（临床试验编号NCT01641939）；Janjigian团队评价II期试验在曲妥珠单抗耐药的HER2阳性胃食道癌中阿法替尼的疗效（临床试验编号NCT01522768）。

　　关于ERBB2对胃食道癌的驱动作用仍然有许多未解之处。研究者们认识到同时发生的基因组突变影响HER2靶向药物的有效性；HER2阳性肿瘤的特点是染色体不稳定性，明显的非整倍体，并依赖于受体酪氨酸激酶信号。因此，可能是反复扩增关键酪氨酸激酶（如EGFR、HER3、HER4及MET）导致耐药性。利用二代测序深入分析HER2阳性肿瘤样本，可有助于识别基因特征，预测HER2靶向药物耐药性。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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